Аватромбопаг

Механизм действия

Аватромбопаг представляет собой пероральный, низкомолекулярный агонист рецепторов тромбопоэтина (ТПЭ), который стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга, что приводит к повышению продукции тромбоцитов. Аватромбопаг не конкурирует с ТПЭ за связывание с рецептором ТПЭ и оказывает аддитивное с ТПЭ действие на продукцию тромбоцитов.

Клиническая эффективность и безопасность

Хронические заболевания печени

Эффективность и безопасность аватромбопага для лечения взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени и количеством тромбоцитов <50 × 10⁹/л, которым было запланировано проведение инвазивной процедуры, оценивали в двух идентичных по дизайну клинических исследованиях (КИ) 3 фазы. В каждом КИ пациенты были распределены в группы зависимости от исходного числа тромбоцитов: в группу низкого исходного количества тромбоцитов (<40 × 10⁹/л) или в когорту высокого исходного количества тромбоцитов (≥40<50 × 10⁹/л). Затем пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу лечения аватромбопагом или группу плацебо.

Пациенты из группы низкого исходного количества тромбоцитов получали аватромбопаг или соответствующее плацебо в дозе 60 мг один раз в сутки в течение 5 дней, а пациенты из когорты высокого исходного количества тромбоцитов получали аватромбопаг или соответствующее плацебо в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней. Пациентам, соответствующим заданным критериям, было запланировано проведение инвазивной процедуры [процедуры с низким риском кровотечения, такие как эндоскопия и колоноскопия (60,8 %); умеренным риском кровотечения, например биопсия печени и химиоэмболизация гепатоцеллюлярной карциномы (17,2 %); или высоким риском кровотечения, например стоматологические процедуры и радиочастотная абляция (22,1 %)] через 5–8 дней после последнего приёма препарата. Популяции пациентов были схожими в группах низкого и высокого исходного количества тромбоцитов.

Всего в обоих КИ было рандомизировано 435 пациентов: 277 пациентов в группу лечения аватромбопагом и 158 пациента в группу плацебо.

Ответивших на терапию пациентов определяли как пациентов, которым не требовались трансфузии тромбоцитарной массы или иные неотложные процедуры для остановки кровотечения в период от рандомизации и до истечения 7 дней после выполнения запланированной процедуры. Отчётливое увеличение количества тромбоцитов было отмечено в обеих группах лечения аватромбопагом в период, начиная с 4 дня после приёма препарата, которое достигло максимума на 10–13 день и, затем, вернулось к почти исходным значениям к 35 дню; среднее количество тромбоцитов оставалось на уровне равном или более 50 × 10⁹/л на 17 день наблюдения. Эффективность аватромбопага была схожей в различных подгруппах объединённой популяции пациентов обоих исследований. Доля пациентов, которым не требовались трансфузии тромбоцитарной массы или иные неотложные процедуры для остановки кровотечения, в целом, была схожей в разных подгруппах.

Хроническая иммунная тромбоцитопения

Эффективность препарата Доптелет оценивали в ходе КИ 3 фазы у 49 взрослых пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией (ХИТ). Пациенты ранее получали один или несколько вариантов предшествующего лечения ХИТ, а среднее количество тромбоцитов, измеренных во время скрининга и исходной оценки, составляло <30 × 10⁹/л. Пациенты получали препарат в начальной дозе 20 мг один раз в сутки с последующим титрованием дозы в зависимости от степени изменения количества тромбоцитов.

Медиана продолжительности экспозиции составляла 26 недель у пациентов, получавших аватромбопаг, и 6 недель у пациентов, получавших плацебо. Первичной конечной точкой эффективности в этом КИ было общее количество недель, во течение которых количество тромбоцитов было равно или более 50 × 10⁹/л в течение 6-месячного периода лечения при отсутствии неотложной терапии. У пациентов, получавших аватромбопаг, длительность поддержания количества тромбоцитов на уровне равном или более 50 × 10⁹/л при отсутствии неотложной терапии была больше, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме того, у большей части пациентов в группе лечения аватромбопагом количество тромбоцитов было равно или более 50 × 10⁹/л на 8 день по сравнению с плацебо группой.

Всасывание

Профили зависимости концентрации препарата в плазме от времени после приёма аватромбопага внутрь характеризовались коротким временем запаздывания (0,5–0,75 часа) и максимальным значением экспозиции через 6–8 часов после приёма препарата. В фармакокинетическом исследовании многократных доз препарата у здоровых добровольцев равновесное состояние было достигнуто к 5 дню приёма препарата. Открытые рандомизированные, перекрёстные клинические исследования проводились с участием здоровых добровольцев для оценки влияния пищи с высоким и низким содержанием жиров на биодоступность и фармакокинетические параметры аватромбопага. Приём препарата одновременно с любым типом пищи не оказывал клинически значимого влияния на величину максимальной концентрации (C_max) или значение показателя площади под кривой «концентрация-время» (AUC), характеризующих экспозицию аватромбопага. Однако было отмечено значительное снижение (примерно на 50 %) меж- и внутрииндивидуальной вариабельности AUC и C_max аватромбопага у добровольцев при приёме препарата во время еды.

Взаимодействие с приёмом пищи

Приём препарата одновременно с пищей с высоким или низким содержанием жиров не приводил к клинически значимым изменениям скорости или степени абсорбции аватромбопага. Однако наблюдалось значительное снижение (примерно на 50 %) внутри- и межиндивидуальной вариабельности параметров фармакокинетики аватромбопага при приёме препарата вместе с пищей с высоким и низким содержанием жиров. Поэтому, рекомендуется принимать аватромбопаг во время еды.

Распределение

Результаты исследований in vitro показывают, что связь аватромбопага с белками плазмы человека составляет более 96 %. Кажущийся объём распределения аватромбопага у пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени, по результатам популяционного фармакокинетического анализа, составляет примерно 180 л, а кажущийся объём распределения у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией равен примерно 235 л, что свидетельствует об интенсивном распределении аватромбопага.

Метаболизм

Окислительный метаболизм аватромбопага в основном опосредуется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): CYP2C9 и CYP3A4/5. Аватромбопаг является субстратом для транспортного белка, р-гликопротеина (P-gp), хотя при совместном применении аватромбопага с сильным ингибитором P-gp не ожидается клинически значимых различий в повышении количества тромбоцитов. На основании результатов исследований in vitro предполагается, что другие транспортные белки (OATP1B1, OATP1BЗ, OCT2, OAT1 и OAT3) не будут играть существенной роли в фармакокинетике аватромбопага.

* в равновесном состоянии, кроме циклоспорина, который применяли однократно.

Эффект аватромбопага

Аватромбопаг не ингибирует изоферменты CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A; не индуцирует изоферменты CYP1A, CYP2B6, CYP2C и CYP3A и слабо индуцирует изофермент CYP2C8 in vitro.

Аватромбопаг ингибирует транспортёры органических анионов (OAT) 1 и 3 и белок резистентности рака молочной железы (BCRP), но не полипептид-транспортёр органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1ВЗ, а также транспортёр органических катионов (ОСТ) 2 in vitro.

Влияние транспортных белков

Аватромбопаг является субстратом для транспортного белка, Р-гликопротеина (P-gp). Аватромбопаг не является субстратом для транспортёров ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТЗ.

Выведение

Аватромбопаг выделяется преимущественно через кишечник. После однократного приёма ¹⁴C-аватромбопага в дозе 20 мг здоровыми добровольцами мужского пола 88 % дозы препарата выделялось через кишечника и 6 % — почками. Из 88 % лекарственного вещества, выделившегося через кишечник, 77 % идентифицированы как исходный препарат (34 %) и 4 — гидроксиметаболит (44 %). Метаболитов аватромбопага в плазме не обнаружено.

Средний период полувыведения аватромбопага из плазмы составляет примерно 19 часов. Среднее значение клиренса аватромбопага составляет 6,9 л/час.

Линейность

Аватромбопаг демонстрировал дозозависимую фармакокинетику после однократного приёма в дозе от 10 мг (0,5 раза выше одобренной минимальной дозы) до 80 мг (в 1,3 раза выше максимальной рекомендованной дозы).

Особые группы пациентов

Пожилые

Популяционный фармакокинетический анализ плазменных концентраций аватромбопага в рамках клинических исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с тромбоцитопенией в результате хронических заболеваний печени или здоровых добровольцев и пациентов с ХИТ, которые, соответственно, включали 11 % (84/787) и 4 % (24/577) участников в возрасте 65 лет и старше, показал, что системная экспозиция аватромбопага не зависит от возраста.

Влияние расы и этнической принадлежности

Результаты популяционного фармакокинетического анализа плазменных концентраций аватромбопага, полученные в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, пациентов с тромбоцитопенией в результате хронический заболеваний печени и пациентов с ХИТ показали, что показатели системной экспозиция аватромбопага практически не отличались у представителей различных рас.

Почечная недостаточность

Исследования у человека показали, что почки не являются основным путём выведения ни для неизменённого аватромбопага, ни для его метаболита. Исходя из известного метаболического профиля аватромбопага и того факта, что только 6 % дозы препарата выводится с мочой, вероятность влияния почечной недостаточности на фармакокинетику аватромбопага считается очень низкой. Результаты популяционного фармакокинетического анализа аватромбопага у здоровых добровольцев и пациентов с тромбоцитопенией, обусловленной хроническими заболеваниям печени, показали сходную системную экспозицию у здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина, КК, ≥30 мл/мин).

Фармакокинетику и фармакодинамику аватромбопага не оценивали у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин), включая пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Печёночная недостаточность

С помощью популяционного фармакокинетического анализа оценивали системную экспозицию аватромбопага у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести по сумме баллов Модели Терминальной Стадии печёночной недостаточности (MELD) и по шкале Чайлд-Пью. Результаты не показали клинически значимого различия показателей системной экспозиции аватромбопага у пациентов с суммой баллов 5–12 по шкале Чайлд-Пью или суммой баллов 4–23 по шкале MELD и здоровыми добровольцами. Системная экспозиция аватромбопага была сопоставима у пациентов с хроническими заболеваниями печени вследствие вирусного гепатита (n = 242), неалкогольного стеатогепатита (n = 45) и алкогольной болезни печени (n = 49), в рамках опорных исследований 3 фазы, а также сопоставима с таковой у здоровых добровольцев (n = 391). Вследствие ограниченности доступной информации аватромбопаг необходимо применять у пациентов с печёночной недостаточностью класса C по Чайлд-Пью только в случае, если ожидаемая польза превышает предполагаемый риск.

Доклинические данные по безопасности

Репродуктивная и эмбриофетальная токсичность

Аватромбопаг не оказывал влияния на фертильность или раннее эмбриональное развитие у самцов крыс при уровне экспозиции в 22 раза или у самок крыс при уровне экспозиции в 114 раз выше, чем AUC у пациентов при приёме препарата в рекомендуемой дозе 60 мг один раз в сутки.

Выделение в молоко

Аватромбопаг присутствовал в молоке лактирующих крыс после перорального введения аватромбопага, меченного изотопом. Фармакокинетические параметры аватромбопага в молоке были аналогичны параметрам в плазме, при этом, отношение экспозиций радиоактивности, связанной с аватромбопагом (молоко/плазма), составляло 0,94.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов:

• с хроническими заболеваниями печени, у которых планируется проведение процедуры;
• с первичной хронической иммунной тромбоцитопенией и неудовлетворительным ответом на предыдущую терапию.

Гиперчувствительность к аватромбопагу;

Тромбоцитопения у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС);

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность аватромбопага у детей в возрасте младше 18 лет не установлены);

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

У пациентов с хроническими заболеваниями печени; у пациентов, имеющих известные факторы риска тромбоэмболий и у пациентов, ранее принимавших аватромбопаг;

При одновременном применении с умеренными или сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, или только изофермента CYP2C9 (например, флуконазол) у пациентов с хроническими заболеваниями печени и хронической иммунной тромбоцитопенией;

При одновременном применении аватромбопага с препаратами интерферона, глюкокортикостероидами, даназолом, дапсоном, внутривенным иммуноглобулином и с умеренными или сильными двойными индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, или только изофермента CYP2C9 (например, рифампицин, энзалутамид);

Если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приёма антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов.

Беременность

Данные о применении аватромбопага у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Результатов исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности. Аватромбопаг не рекомендуется применять во время беременности и женщинам с репродуктивным потенциалом, не использующим надёжную контрацепцию.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о поступлении аватромбопага в материнское молоко, о влиянии на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Неизвестно, выделяется ли аватромбопаг или его метаболиты в грудное молоко. Аватромбопаг обнаруживался в молоке кормящих крыс. Нельзя исключить риск для грудного ребёнка. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии аватромбопагом с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для матери.

Фертильность

Влияние аватромбопага на фертильность человека не установлено, и риск не может быть исключён. В исследованиях на животных аватромбопаг не влиял на фертильность самцов и самок или ранний эмбриогенез у крыс.

Приём аватромбопага следует начать за 10–13 дней до запланированной процедуры.

Рекомендуемая суточная доза аватромбопага составляет 40–60 мг в течение 5 дней в зависимости от исходного уровня тромбоцитов. Запланированное вмешательство должно быть осуществлено в период от 5 до 8 дней после приёма последней дозы аватромбопага.

Аватромбопаг следует принимать внутрь один раз в день в течение 5 дней во время приёма пищи.

Обзор профиля безопасности

Хронические заболевания печени

Безопасность аватромбопага оценивали в двух КИ, в которых 430 пациентов с хроническими заболеваниями печени и тромбоцитопенией получали аватромбопаг (n = 274) или плацебо (n = 156), и имели результаты однократной оценки безопасности после приёма препарата.

Хроническая иммунная тромбоцитопения

Безопасность аватромбопага оценивали у 161 пациента с хронической иммунной тромбоцитопенией. Объединённые данные по безопасности этих КИ включают 128 пациентов, которые принимали аватромбопаг в течение 29 недель (медиана продолжительности терапии).

Табличный список нежелательных лекарственных реакций

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) классифицировали по предпочтительному термину и классу систем органов, и по частоте развития. Частоту развития НЛР оценивали следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, <1/100); редко (≥1/10,000, <1/1,000); очень редко (<1/10,000), неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно).

Медицинский справочник для регуляторно-правовой деятельности (MedDRA) версии 19.1.

Медицинский справочник для регуляторно-правовой деятельности (MedDRA) версии 19.1.

Описание отдельных нежелательных реакций

Тромбоэмболии

В КИ у пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени был зарегистрирован 1 случай тромбоза воротной вены (n = 1/274) через 14 дней после окончания лечения препаратом Доптелет. Эта НЛР была расценена как несерьёзная.

У пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией тромбоэмболические осложнения наблюдали у 7 % (9/128) пациентов. Единственным тромбоэмболическим осложнением, зарегистрированным более чем у 1 пациента, было острое нарушение мозгового кровообращения, развившееся у 1,6 % (2/128) пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения терапии у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией

У пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией временное снижение количества тромбоцитов до уровней ниже исходных наблюдалось после прекращения лечения у 8,6 % (11/128) пациентов, получавших аватромбопаг.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности включали кожный зуд, кожную сыпь, отёк лица и отёк языка.

Специфического антидота при передозировке аватромбопагом нет. В случае передозировки или подозрения на передозировку следует прекратить приём аватромбопага и тщательно контролировать количество тромбоцитов, поскольку аватромбопаг увеличивает количество тромбоцитов в зависимости от дозы.

Ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp)

Одновременное применение аватромбопага с ингибиторами P-gp приводило к изменениям экспозиции, которые не были клинически значимыми. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9

Одновременное применение аватромбопага с умеренными и сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 (например, флуконазол) повышает экспозицию аватромбопага. Одновременное применение аватромбопага с умеренными и сильными ингибиторами изофермента CYP2C9 предположительно повышает экспозицию аватромбопага.

Хронические заболевания печени

Предполагается, что увеличение экспозиции аватромбопага в результате его применения в течение 5 дней не окажет клинически значимого влияния на количество тромбоцитов; коррекция дозы не рекомендуется. Однако в день проведения процедуры необходимо обследовать этих пациентов для выявления возможного неожиданно высокого увеличения количества тромбоцитов.

Хроническая иммунная тромбоцитопения

Следует снизить начальную дозу аватромбопага при одновременном применении с умеренным или сильным двойным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5. Снижение начальной дозы может быть целесообразным также у пациентов, принимающих умеренные или сильные ингибиторы изофермента CYP2C9.

У пациентов, которые начинают применение умеренных или сильных двойных ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, а также умеренных или сильных ингибиторов изофермента CYP2C9 на фоне приёма аватромбопага, следует контролировать количество тромбоцитов и при необходимости корректировать дозу аватромбопага.

Индукторы изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9

Одновременное применение умеренных или сильных двойных индукторов изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 (например, рифампицин, энзалутамид) снижает экспозицию аватромбопага и может привести к уменьшению количества тромбоцитов. Одновременное применение умеренных или сильных индукторов изофермента CYP2C9, предположительно, снижает экспозицию аватромбопага.

Хронические заболевания печени

Не ожидается клинически значимого влияния снижения экспозиции аватромбопага в результате его применения в течение 5 дней на количество тромбоцитов; коррекция дозы не рекомендуется.

Хроническая иммунная тромбоцитопения

Следует повысить рекомендуемую начальную дозу аватромбопага при одновременном применении с умеренными или сильными двойными индукторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5. Возможность увеличения начальной дозы препарата следует рассмотреть и для пациентов, принимающих умеренные или сильные индукторы изофермента CYP2C9.

У пациентов, которые начинают применение умеренных или сильных двойных индукторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4/5, а также умеренных или сильных индукторов изофермента CYP2C9 на фоне приёма аватромбопага, следует контролировать количество тромбоцитов и при необходимости корректировать дозу аватромбопага.

Лекарственные препараты для лечения ХИТ

В клинических исследованиях препараты, используемые для лечения ХИТ в комбинации с аватромбопагом, включали глюкокортикостероиды, даназол, дапсон и иммуноглобулин для внутривенного введения. При сочетанном применении аватромбопага с другими препаратами для лечения ХИТ следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы оно не выходило за пределы рекомендованного диапазона нормы.

Тромбоз/тромбоэмболические осложнения

Известно, что пациенты с хроническими заболеваниями печени подвержены повышенному риску тромбоэмболических осложнений. У пациентов с хроническими заболеваниями печени и количеством тромбоцитов >200 × 10⁹/л, получавших агонист рецепторов тромбопоэтина, отмечали увеличение частоты развития тромбоза воротной вены. У пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией тромбоэмболические осложнения (артериальные или венозные) возникали у 7 % (9/128) пациентов, получавших аватромбопаг.

Аватромбопаг не изучали у пациентов с предшествующими тромбоэмболическими осложнениями. Следует учитывать потенциальный повышенный риск развития тромбозов на фоне применения аватромбопага у пациентов с известными факторами риска тромбоэмболии, включая, помимо прочего, генетические протромботические нарушения (такие как мутация фактора V Лейдена, полиморфизм 20210 G→A гена протромбина, дефицит антитромбина, дефицит протеина C или S), пожилой возраст, длительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургические вмешательства/травмы, ожирение и курение. Аватромбопаг не следует назначать пациентам с хроническими заболеваниями печени или хронической иммунной тромбоцитопенией в попытке нормализовать количество тромбоцитов.

Удлинение интервала QTc при одновременном применении препаратов

При экспозиции аватромбопага, сравнимой с экспозицией при приёме дозы 40 мг и 60 мг, не происходит удлинения интервала QT до клинически значимых значений. Эффекты удлинения интервала QTc в среднем более 20 мс не ожидаются при применении препарата в максимальной рекомендованной терапевтической дозе согласно анализу информации объединённых КИ у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении аватромбопага с умеренными или сильными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 или умеренными или сильными ингибиторами изофермента CYP2C9, поскольку данные препараты способны повышать экспозицию аватромбопага. Также следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с потерей функционального полиморфизма изофермента CYP2C9, ввиду чего экспозиция аватромбопага может повышаться.

Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после прекращения терапии у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенией

После прекращения лечения аватромбопагом у пациентов с ХИТ может возникнуть рецидив тромбоцитопении. После прекращения приёма аватромбопага количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель у большинства пациентов, что увеличивает риск кровотечения и, в некоторых случаях, может привести к кровотечению. Риск кровотечения повышается, если лечение аватромбопагом прекращается на фоне приёма антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и принимать меры по профилактике кровотечений после прекращения лечения аватромбопагом. В случае прекращения применения аватромбопага рекомендуется возобновить лечение ХИТ в соответствии с действующими рекомендациями по лечению. Дополнительные терапевтические мероприятия могут включать отмену антикоагулянтной и/или антиагрегантной терапии, восстановление коагулянтного потенциала или поддержку тромбоцитарного гемостаза.

Повышенное образование ретикулина в костном мозге

Увеличение ретикулина в костном мозге происходит в результате стимуляции рецепторов ТПЭ, что приводит к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге и, как следствие, возможному повышенному выделению цитокинов. Увеличение ретикулина можно предположить, исходя из морфологических изменений клеток периферической крови, с последующим подтверждением с помощью биопсии костного мозга. Поэтому, до и во время лечения аватромбопагом для выявления морфологических изменений рекомендуется исследование мазка периферической крови и общего клинического анализа крови с подсчётом лейкоцитарной формулы.

Если у пациентов наблюдаются снижение эффективности терапии и морфологические изменения клеток периферической крови, следует прекратить применение аватромбопага, провести осмотр и обследование пациента и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с соответствующим окрашиванием на ретикулин. Если возможно, следует сравнить результаты с предыдущей биопсией костного мозга. Если эффективность лечения сохраняется, а у пациентов наблюдаются морфологические отклонения в мазке периферической крови, врач должен следовать надлежащей клинической практике, включающей рассмотрение вопроса о проведении биопсии костного мозга и повторную оценку соотношения риска и пользы аватромбопага и альтернативных вариантов лечения ХИТ.

Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС)

Эффективность и безопасность аватромбопага при лечении тромбоцитопении, обусловленной МДС, неизвестна. Применение аватромбопага для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, возможно только в рамках КИ.

Агонисты рецепторов ТПЭ представляют собой факторы роста, которые способствуют размножению, дифференцировке тромбопоэтических клеток-предшественников и продукции тромбоцитов. Рецепторы ТПЭ экспрессируются преимущественно на поверхности клеток миелоидного ростка. Существует опасение, что агонисты рецепторов ТПЭ могут стимулировать прогрессирование уже существующих злокачественных новообразований крови, таких как МДС.

Диагноз ХИТ у взрослых и пожилых пациентов может быть подтверждён только после исключения других клинических состояний, проявляющихся тромбоцитопенией, в частности, должен быть исключён диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность проведения аспирации и биопсии костного мозга в ходе лечения заболевания, особенно у пациентов старше 60 лет, у пациентов с системными симптомами или патологическими признаками, такими как увеличение числа периферических бластных клеток.

Тяжёлая печёночная недостаточность

Получены ограниченные данные о применении аватромбопага у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью, индекс MELD> 24. Аватромбопаг следует назначать таким пациентам только в случае, если ожидаемая польза превышает предполагаемый риск. В соответствии с клинической практикой необходимо внимательно наблюдать за ранними признаками ухудшения или развития печёночной энцефалопатии, асцита и склонности к тромбозам или кровотечениям у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью с помощью оценки результатов функциональных проб печени, анализов показателей свёртывания крови и визуализации портальной сосудистой системы при необходимости.

Пациентов с печёночной недостаточностью класса C по Чайлд-Пью, принимающих аватромбопаг до инвазивной процедуры, в день проведения процедуры необходимо обследовать для выявления возможного неожиданно высокого увеличения количества тромбоцитов.

Применение у пациентов с хроническими заболеваниями печени, которым выполняются инвазивные процедуры

Целью терапии аватромбопагом является увеличение количества тромбоцитов. Хотя профиль пользы-риска инвазивных процедур, которые специально не были включены в клинические исследования, вероятно, будет сопоставимым, эффективность и безопасность аватромбопага не были установлены при таких крупных хирургических вмешательствах, как лапаротомия, торакотомия, операция на открытом сердце, краниотомия или удаление органов.

Повторное лечение пациентов с хроническими заболеваниями печени, перенёсших инвазивные процедуры

Информация о применении аватромбопага у пациентов, ранее получавших терапию аватромбопагом, ограничена.

Совместное применение с препаратами интерферона

Хорошо известно, что препараты интерферона снижают количество тромбоцитов; это следует учитывать при одновременном применении аватромбопага с препаратами интерферона.

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы и галактозы, не следует принимать лекарственную форму, содержащую лактозу.

Аватромбопаг не обладает или обладает незначительным влиянием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• АТХ

  B02BX08

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)