Азацитидин

Азацитидин — противоопухолевое средство, пиримидиновый нуклеозидный аналог цитидина. Считается, что лечебный эффект азацитидина обусловлен гипометилированием ДНК и прямым цитотоксическим действием на патологические гемопоэтические клетки костного мозга.

Концентрация азацитидина, которая требуется для максимального ингибирования метилирования ДНК in vitro не вызывает выраженного подавления синтеза ДНК. Гипометилирование может восстанавливать нормальную функцию генов, которые являются критическими для дифференцирования и пролиферации. Цитотоксические эффекты азацитидина вызывают гибель быстроделящихся клеток, включая раковые клетки, которые длительное время не поддаются влиянию контрольных механизмов нормального роста. Непролиферирующие клетки соответственно нечувствительны к азацитидину.

После подкожного введения абсорбция азацитидина в плазме крови достигается через 0,5 часа (750 ± 403 нг/мл). Биодоступность азацитидина при подкожном введении относительно внутривенной инфузии составляет 89 %. После внутривенного введения средний объём распределения (V_d) составляет 76 ± 26 л. После подкожного введения средний период полувыведения (T_½) составляет 41 ± 8 минут.

Азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Через кишечник выводится менее 1 % препарата.

Миелодиспластические синдромы следующих подтипов (по классификации FAB):

• рефрактерная анемия;
• рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (сопровождающаяся нейтропенией, тромбоцитопенией и требующая гемотрансфузий);
• рефрактерная анемия с избытком бластов;
• рефрактерная анемия с избытком бластов на стадии трансформации;
• острый миелоидный лейкоз;
• хронический миеломоноцитарный лейкоз без признаков МДС.

• Прогрессирующие злокачественные опухоли печени,
• гиперчувствительность к азацитидину,
• беременность и период кормления грудью,
• детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями лёгких, с нарушениями функции почек и печени, включая обширные метастатические поражения печени.

Пожилым пациентам дозы подбираются осторожно под контролем функции почек.

Противопоказано применение азацитидина при беременности.

В экспериментальных исследованиях у животных выявлено тератогенное действие вещества.

Мужчинам не рекомендуется зачатие во время лечения азацитидином.

Противопоказан при прогрессирующих злокачественных опухолях печени.

Поскольку азацитидин является потенциально гепатотоксичным у пациентов с тяжёлой предшествующими нарушениями функции печени, требуется осторожность при лечении пациентов с заболеваниями печени.

Азацитидин и его метаболиты выводятся, главным образом, почками, поэтому риск токсических реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек.

Так как у пациентов пожилого возраста нарушение функции почек более вероятно, подбор дозы в таких случаях следует проводить с осторожностью и предпочтительно под контролем функции почек.

Азацитидин вводится подкожно или внутривенно.

Первый цикл терапии стартует с начальной дозы 75 мг/м² подкожно или внутривенно, в течение 7 дней ежедневно. С целью профилактики тошноты и рвоты проводится премедикация.

Дальнейшие курсы терапии проводятся каждые 4 недели с возможным увеличением дозы до 100 мг/м² при отсутствии терапевтического эффекта после первых 2 циклов терапии (при отсутствии побочных эффектов, кроме тошноты и рвоты).

Курс лечения составляет 4–6 циклов. Лечение можно продолжать до тех пор, пока будет наблюдаться терапевтический ответ.

Проведение повторных курсов лечения требует контроля абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов и токсических реакций для коррекции дозы препарата.

При уменьшении бикарбоната натрия до <20 мэкв/л необходимо снижение дозы азацитидина на 50 %.

При повышении азота мочевины или сывороточного креатинина также необходимо уменьшить дозу азацитидина на 50 % и сохранять на этом уровне до восстановления показателей.

Система кроветворения

Анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, спленомегалия.

Сердечно-сосудистая система

Артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, остановка сердца, кардиомиопатия, ортостатическая гипотензия.

Пищеварительная система

Тошнота, рвота, частый жидкий стул, диспепсия, запор, кровоизлияния и кровотечения в полости рта, дивертикулит, стоматит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, периректальный абсцесс, холецистит.

Организм в целом

Боли в грудной клетке, повышение температуры тела, состояние дискомфорта, синдром системного воспалительного ответа.

Инфекции

Назофарингит, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, абсцессы нижних конечностей, бактериальная инфекция, целлюлит, бластомикоз, сепсис, вызванный Klebsiella spp., нейтропенический сепсис, стрептококковый фарингит, пневмония, вызванная Klebsiella spp., сепсис, септический шок, стафилококковая бактериемия, стафилококковая инфекция, токсоплазмоз.

Центральная нервная система

Головокружение, головная боль, тревога, бессонница, летаргия, кровоизлияние в мозг, судороги, внутричерепные кровоизлияния.

Органы зрения

Кровоизлияние в глаз.

Обмен веществ

Уменьшение массы тела, гипокалиемия, дегидратация.

Костно-мышечная система

Артралгия, миалгия, боли в костях, мышечная слабость, боли в шее.

Мочевыделительная система

Гематурия, боли в пояснице, почечная недостаточность.

Дыхательная система

Одышка, фаринголарингеальная боль, кровохарканье, лёгочная инфильтрация, пневмонит, респираторный дистресс.

Дерматологические реакции

Сухость кожи, экхимозы, эритема, петехии, гематомы, сыпь, зуд, гангренозная пиодермия, индурация кожи.

Аллергические реакции

Крапивница, анафилактический шок, реакции повышенной чувствительности.

Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м², которая превышает рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза. При передозировке рекомендуется отслеживать уровень соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение. Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами.

В исследованиях in vitro на культуре гепатоцитов человека показано, что азацитидин в концентрациях от 1 до 100 мкМ не вызывает индукцию изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4.

Лечение препаратом азацитидином должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Перед назначением лечения необходимо провести развёрнутый анализ периферической крови и оценить состояние печени и почек. Анализ клеточного состава крови необходимо проводить регулярно для контроля состояния организма и коррекции дозы лекарственного вещества, как минимум, перед каждым введением азацитидина.

У пациентов с метастазами редко наблюдалось прогрессирование печёночной комы и летальный исход (особенно у пациентов с исходным содержанием альбумина менее 30 г/л). Азацитидин противопоказан у пациентов с тяжёлыми злокачественными опухолями печени.

На данный момент не установлена безопасность и эффективность азацитидина у пациентов с миелодиспластическим синдромом и нарушением функции печени.

У некоторых пациентов при применении азацитидина внутривенно в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами наблюдались патологические изменения со стороны почек (повышение уровня сывороточного креатинина, почечная недостаточность и летальный исход).

Редко у пациентов, получавших одновременно азацитидин и этопозид, наблюдался ацидоз почечных канальцев (резкое уменьшение уровня бикарбоната в сыворотке — менее 20 мэкв/л, ощелачивание мочи и гипокалиемия — менее <3 мэкв/л). При необъяснимом уменьшении содержания бикарбоната в сыворотке до менее 20 мэкв/л рекомендуется дозу уменьшить или не изменять (не повышать в дальнейшем).

• АТХ

  L01BC07

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C92.0 Острый миелоидный лейкоз

  C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

  D46 Миелодиспластические синдромы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)