Азатиоприн

Азатиоприн — иммунодепрессивное средство, имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина. По химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, при участии которой происходит образование тиоинозиновой кислоты (ТИК) из меркаптопурина. ТИК ингибирует ряд реакций с участием инозиновой кислоты, включая её превращение в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее глютамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу — фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммунодепрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

Фармакологические эффекты:

• иммуносупрессивный (клинические эффекты могут сохраняться в течение долгого времени после отмены препарата);
• противоревматический (средство, трансформирующее заболевание): начало действия через 6–8 недель;
• противовоспалительный (при заболеваниях кишечника и системной красной волчанки): начало действия через 4–8 недель.

После приёма внутрь азатиоприн хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. C_max в плазме крови достигается через 1–2 часа. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопуина и метилнитроимидазола.

При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительность клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.

Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под влиянием ксантиноксидазы. Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование.

Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер.

• Профилактика реакции отторжения гомотрансплантата почки, сердца, печени, поджелудочной железы (в составе комбинированной терапии);
• ревматоидный артрит тяжёлого течения;
• системный дерматомиозит;
• аутоиммунный гломерулонефрит;
• воспалительные заболевания толстой кишки (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);
• билиарный цирроз печени;
• гломерулонефрит;
• узелковый периартериит;
• вульгарная пузырчатка;
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
• хронический активный гепатит;
• системная красная волчанка;
• волчаночный нефрит;
• миастения;
• пемфигоид;
• гангренозная пиодермия;
• псориатический артрит;
• псориаз;
• синдром Рейтера;
• лучевой дерматит;
• рассеянный склероз.

Повышенная чувствительность, в том числе к меркаптопурину, угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения), печёночная недостаточность, беременность, грудное вскармливание, детский возраст.

При беременности азатиоприн противопоказан к применению. В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Экспериментальные исследования показали тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие азатиоприна.

Азатиоприн следует применять в более низких дозах при нарушениях функции печени (¼ от средней дозы).

Азатиоприн следует применять в более низких дозах при нарушениях функции почек (¼ от средней дозы).

Профилактика реакции отторжения гомотрансплантата: начальная доза ― внутрь 3–5 мг/кг (120 мг/м²) в сутки в течение 1–3 дней до и во время оперативного вмешательства. Затем дозу снижают до поддерживающей ― внутрь или внутривенно 1–3 мг/кг в сутки (или 45 мг/м² в сутки при приёме внутрь). Если возникают симптомы отторжения пересаженного органа, дозу вновь повышают до 4 мг/кг в сутки.

Ревматоидный артрит, билиарный цирроз печени, системный дерматомиозит, гломерулонефрит, хронический активный гепатит, системная красная волчанка. Нефротический синдром, пузырчатка, пемфигоид, миастения и воспалительные заболевания толстой кишки: начальная доза ― внутрь 1 мг/кг в сутки, повышается с инкрементом 500 мкг (0,5 мг)/кг в сутки через 6–8 недели, затем, при необходимости, ― каждые 4 недели до достижения максимальной дозы (2,5 мг/кг в сутки).

Узелковый периартериит, приобретённая гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура: внутрь 1,5–2,0 мг/кг в сутки в 2–4 приёма. Длительность устанавливают индивидуально.

Псориаз: внутрь 0,05 г 3–4 раза в сутки. Курс лечения 14–48 дней.

Система крови

Миелосупрессия у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, при развитии реакции отторжения трансплантата, лейкопения, мегалобластная анемия, тромбоцитопения, отсроченная миелосупрессия и гемолитическая анемия. А также повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, амилазы и билирубина в плазме крови, снижение концентрации альбумина в плазме крови, повышение объёма кровяных клеток (признак макроцитоза).

Желудочно-кишечный тракт

Потеря аппетита, тошнота, рвота, изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечное кровотечение, некроз и перфорации кишечника (у больных, перенёсших трансплантации органов), изъязвления слизистой оболочки полости рта и губ, реакции желудочно-кишечной гиперчувствительности. А также гепатит, панкреатит,

Дыхательная система

Пневмонит.

Мочевыделительная система

Острая почечная недостаточность.

Кожа

Алопеция.

Репродуктивная система

У мышей в дозе, превышающей терапевтическую для человека в 10 раз, вызывает преходящие нарушения сперматогенеза, снижение жизнеспособности и количества сперматозоидов; в дозе 5 мг/кг уменьшает процентное соотношение плодовитых спариваний у животных.

Канцерогенность/мутагенность

Канцерогенен у животных, повышает риск развития злокачественных опухолей (особенно рака кожи и ретикулярно-клеточных лимфом у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, а также острого лейкоза и некоторых солидных опухолей у пациентов с ревматоидным артритом). Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, перенёсших трансплантацию почки, выше, чем при ревматоидном артрите. Риск также повышается при предшествующем применении алкилирующих агентов. Азатиоприн мутагенен у животных и вызывает хромосомные аномалии у человека (обратимые при отмене препарата).

Аллергические реакции

Реакции гиперчувствительности (обычно развиваются в течение 1 недели терапии и более, обратимы после отмены азатиоприна, при возобновлении приёма возможно развитие более тяжёлых, вплоть до летальных, реакций гиперчувствительности), в редких случаях кожные высыпания.

Другие

При ревматоидном артрите риск гематологических и опухолевых побочных эффектов меньше, так как азатиоприн назначают в невысоких дозах.

Симптомы

Диспептические явления, панцитопения, повышение концентрации билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Лечение

Симптоматическая терапия, гемодиализ (при гемодиализе азатиоприн выводится не полностью).

При взаимодействии с аллопуринолом угнетение ксантиноксидазы, может значительно повысить эффективность и токсичность азатиоприна. Следует избегать комбинирования, особенно при патологии почек, вследствие значительного риска аккумуляции 6-меркаптопурина (метаболит азатиоприна) и повышения его токсичности при развитии отторжения трансплантата. При необходимости комбинирования рекомендуют снижать дозу азатиоприна на 25–33 %, тщательно осуществлять мониторинг состояния пациента и коррекцию дозы в зависимости от ответа на терапию и наличия признаков токсичности.

Ввиду иммуносупрессии при использовании азатиоприна может наблюдаться ослабленный иммунный ответ на введение убитых вакцин. Необходимо соблюдать интервал между окончанием лечения и иммунизацией (в зависимости от выраженности иммуносупрессии, вида вакцины и других факторов ― от 3 месяцев до 1 года).

Следует избегать использования живых вакцин во время лечения азатиоприном (нарушение иммунного ответа, повышение вероятности побочных эффектов), а также в течение 3 месяцев — 1 года после окончания лечения (в зависимости от выраженности иммуносупрессии, типа вакцины и иных факторов). Пациентам с ремиссией лейкоза не следует назначать живые вирусные вакцины как минимум в течение 3 месяцев после окончания химиотерапии. Следует отложить иммунизацию живой пероральной вакциной полиомиелита лиц, непосредственно контактирующих с больным.

Активность варфарина может уменьшиться при комбинировании с азатиоприном, может потребоваться повышение его дозы.

Возможен повышенный риск инфекций и развития опухолей при приёме препарата с другими иммунодепрессантами (меркаптопурин, хлорамбуцил, циклоспорин, циклофосфамид).

Может повышаться риск анемии и лейкопении при параллельном применении с ингибиторами АПФ.

Миелодепрессанты, проявляющие предсказуемую дозозависимую миелотоксичность: абакавир, азатиоприн, алдеслейкин, алемтузумаб, алтретамин, амфотерицин B (при системном применении), амфотерицин B липосомальный, анастрозол, бусульфан, валганцикловир, видарабинρ (при системном применении в высоких дозах), винбластин, винкристин, винорелбин, ганцикловир, гемцитабин, гидроксимочевина, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диданозин, доксорубицин, доцетаксел, зидовудин, золедроновая кислота, идарубицин, иматиниб, интерферон-альфа, иринотекан, ифосфамид, капецитабин, карбоплатин, кармустин (при системном применении), клозапин, колхицин, ламивудин, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митоксантрон, митомицин, натрия йодид, натрия фосфат, оксалиплатин, паклитаксел, пликамицин, прокарбазин, пэгаспаргаза, стронция хлорид, стрептозоцин, темозоломид, тенипозид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, флударабин, флуцитозин, фторурацил (при системном применении), хлорамбуцил, хлорамфеникол, циклофосфамид, цисплатин, цитарабин, эпирубицин, этопозид или лучевая терапия в сочетании с азатиоприном могут вызывать усиление миелотоксичности. При параллельном или последовательном применении двух и более миелодепрессантов, включая лучевую терапию, или лечении ими в анамнезе может потребоваться снижение дозы азатиоприна на основании картины крови.

Возможно усиление миелотоксического действия азатиоприна при параллельном применении с ко-тримоксазолом.

Возможно отторжение трансплантата при параллельном применении рифампицина.

Азатиоприн снижает выраженность миорелаксации, вызываемой недеполяризирующими миорелаксантами, усиливает нервно-мышечную блокаду, вызываемую суксаметонием.

Средства, обладающие непредсказуемой, дозонезависимой миелотоксичностью в некоторых случаях: алемтузумаб, амидопирин, антидепрессанты трициклические, антитиреоидные средства, вальпроевая кислота, производные гидантоина и сукцинимида (антиконвульсанты), дапсон, соединения золота, ингибиторы АПФ, карбамазепин, клозапин, левамизол, локсапин, мапротилин, миртазапин, нестероидные противовоспалительные препараты (особенно фенилбутазон), пеницилламин, пентамидин, пимозид, примидон, примахин, прокаинамид, пропафенон, пириметамин (в высоких дозах), псевдоэфедрин, пэгинтерферон альфа-2b, ритуксимаб, сульфаметоксазол, сульфаниламиды (при системном применении), сульфасалазин, производные сульфонилмочевины (противодиабетические средства), темозоломид, тиклопидин, тиоксантены, трастузумаб, триметоприм, фелбамат, фенотиазины, флекаинидρ, фоскарнет натрия, хлорамфеникол, цетиризин, эпирубицин при параллельном или последовательном применении с азатиоприном могут вызывать усиление лейкопении и/или тромбоцитопении. Может понадобиться снижение дозы азатиоприна на основании картины крови.

Смешивание со щелочными растворами, особенно при нагревании, может привести к разложению азатиоприна с образованием 6-меркаптопурина. Аналогичный процесс возможен при наличии соединений, содержащих сульфгидрильные группы (цистеин, глутатион, сероводород).

В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем — 1–2 раза в месяц.

Необходим периодический контроль активности печёночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина.

• АТХ

  L04AX01

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

  D59 Приобретённая гемолитическая анемия

  D69.3 Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

  G70 Myasthenia gravis и другие нарушения нервно-мышечного синапса

  K51 Язвенный колит

  K73 Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках

  K73.2 Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках

  L08.8 Другие уточнённые местные инфекции кожи и подкожной клетчатки

  L10 Пузырчатка [пемфигус]

  L40 Псориаз

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  M30 Узелковый полиартериит и родственные состояния

  M32 Системная красная волчанка

  M33 Дерматополимиозит

  N03 Хронический нефритический синдром

  T86.9 Отмирание и отторжение пересаженного(ой) органа и ткани неуточнённых

  Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)