Азеластин + Флутиказон

Комбинация Азеластин + Флутиказон содержит азеластин (в виде гидрохлорида) и флутиказон (в виде пропионата), которые обладают различным механизмом действия и проявляют синергизм в отношении облегчения симптомов аллергического ринита и риноконъюнктивита.

Флутиказона пропионат является синтетическим трифторированным глюкокортикостероидом, обладающим высоким сродством к рецепторам глюкокортикоидов, проявляет мощное противовоспалительное действие, которое в 3–5 раз превышает силу дексаметазона.

Азеластина гидрохлорид, производное фталазинона, известен как противоаллергическое соединение длительного действия, являющееся избирательным блокатором H₁-гистаминовых рецепторов, стабилизирует тучные клетки и обладает противовоспалительными свойствами. Данные исследований in vivo и in vitro показывают, что азеластин угнетает синтез и/или высвобождение химических медиаторов, которые принимают участие в ранней и поздней стадии аллергических реакций, например ЛТ, гистамин, ФАТ и серотонин. Азеластин при интраназальном применении отличается быстрым началом действия в сравнении с пероральным приёмом антигистаминных средств и глюкокортикостероидов. Облегчение назальных аллергических симптомов наблюдается уже через 15 минут после введения.

В сравнении с плацебо и отдельно применяемыми азеластина гидрохлоридом и флутиказона пропионатом, применение комбинации Азеластин + Флутиказон 2 раза в день значительно облегчает назальные симптомы (включая ринорею, заложенность носа, чихание и зуд в носу). Также отмечается значительное облегчение глазных симптомов, таких как зуд, слезотечение и покраснение глаз.

В сравнении с флутиказона пропионатом в виде монотерапии, облегчение основных симптомов (50 % снижение тяжести симптомов) достигалось при применении комбинации Азеластин + Флутиказон значительно быстрее (на 3 дня и больше).

Абсорбция

После интраназального введения флутиказона пропионата (200 мкг/сут) максимальная плазменная концентрация (C_max) оставляла 0,017 нг/мл. Всасывание со слизистой оболочки носовой полости незначительно из-за низкой растворимости флутиказона в воде, а бóльшая часть дозы, вероятно, проглатывается. При пероральном введении всасывается менее 1 % от введённой дозы, что связано с медленным всасыванием и активным метаболизмом сразу после проглатывания. Таким образом, общее системное всасывание, представляющее совокупность всасывания со слизистой оболочки носовой полости и при проглатывании, является незначительным.

После повторного введения суточной дозы 0,56 мг азеластина гидрохлорида (соответствует введению одной дозы в каждый носовой ход 2 раза в день) C_max в плазме составляла 0,027 нг/мл у здоровых добровольцев. Уровень активного метаболита N-десметилазеластина находился на уровне нижнего порога определения или ниже (0,12 нг/мл).

У пациентов с аллергическим ринитом после введения суточной дозы 0,56 мг азеластина гидрохлорида концентрация азеластина в плазме через 2 часа после введения составляла около 0,65 нг/мл. Удвоение суточной дозы до 0,12 мг приводило к повышению концентрации азеластина в плазме крови до 1,09 нг/мл, что свидетельствует о пропорциональном увеличении концентрации в зависимости от дозы.

Распределение

Флутиказона пропионат обладает большим V_ss (приблизительно 318 л). Связывание с белками плазмы составляет 91 %. V_d азеластина указывает на преимущественное распределение в периферических тканях. Уровень связывания с белками плазмы составляет 80–90 %. Оба вещества имеют широкое терапевтическое окно.

Биотрансформация

Флутиказона пропионат быстро выводится из системного кровотока, преимущественно за счёт метаболизма в печени с образованием неактивного метаболита — карбоновой кислоты — посредством изофермента CYP3A4 цитохрома P450. Метаболизм проглоченной фракции флутиказона пропионата при первом прохождении через печень происходит таким же образом. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сильных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол и ритонавир, так как существует возможность повышения концентрации флутиказона пропионата в крови.

Азеластин метаболизируется до N-дезметилазеластина с помощью различных изоферментов печени, главным образом CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19.

Элиминация

Выведение флутиказона пропионата носит линейный характер в диапазоне доз от 250 до 1 000 мкг и характеризуется высоким значением плазменного клиренса (1,1 л/мин). C_max в плазме крови снижается приблизительно на 98 % в течение 3–4 часов, и только при очень низких концентрациях в плазме наблюдается конечный период полувыведения (T) — 7,8 часа. Почечный клиренс флутиказона пропионата незначителен (менее 0,2 %), а неактивного метаболита — карбоновой кислоты — менее 5 %. Флутиказона пропионат и его метаболиты в основном выводятся с желчью через кишечник.

После однократного применения T азеластина из плазмы крови составляет приблизительно 20–25 часов и около 45 часов для его терапевтически активного метаболита N-дезметилазеластина. Выведение происходит преимущественно через кишечник. Длительное выведение небольших количеств через кишечник свидетельствует о возможности существования кишечно-печёночной циркуляции.

Аллергический ринит/риноконъюнктивит средней и тяжёлой степени (симптоматическое лечение).

• Повышенная чувствительность к действующим веществам комбинации;
• детский возраст до 12 лет.

Данные о применении азеластина гидрохлорида и флутиказона пропионата у беременных отсутствуют или ограничены. Таким образом, комбинация Азеластин + Флутиказон может применяться во время беременности, только если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Неизвестно, проникают ли при интраназальном введении азеластина гидрохлорид или его метаболиты и флутиказона пропионат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому следует назначать комбинацию Азеластин + Флутиказон кормящим женщинам только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск для ребёнка.

Фертильность

Исследований влияния комбинации Азеластин + Флутиказон на фертильность не проводилось.

Не было отмечено влияние азеластина гидрохлорида на фертильность самцов и самок крыс при пероральном введении в дозах до 30 мг/кг (приблизительно в 530 раз выше максимальной рекомендуемой суточной дозы для взрослого человека). При введении препарата в дозе 68,6 мг/кг было зарегистрировано увеличение продолжительности эстрального цикла со снижением копулятивной активности животных и уменьшением числа беременностей. Количество жёлтых тел в яичниках и имплантаций снизилось, однако без повышения уровня предимплантационных потерь.

В исследованиях репродуктивной токсичности флутиказона пропионата, проводимых на самцах и самках крыс с подкожным введением препарата в дозах до 50 мкг/кг (приблизительно в 2 раза выше рекомендуемой суточной дозы для взрослого человека), не было зарегистрировано влияние на фертильность животных. При подкожном введении в дозе 50 мкг/кг было зарегистрировано значимое снижение массы предстательной железы.

Интраназально.

Со стороны иммунной системы

Очень редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отёк, бронхоспазм.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; очень редко — головокружение, сонливость, вялость.

Со стороны органов чувств

Часто — дисгевзия (извращение вкуса), обычно вследствие неправильного применения, а именно чрезмерного наклона головы назад; очень редко — глаукома, повышение внутриглазного давления, катаракта.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — носовое кровотечение, дискомфорт в носу (жжение, зуд), чихание, сухость слизистой оболочки полости носа, кашель, сухость в горле, раздражение горла; очень редко — перфорация носовой перегородки, эрозия слизистой оболочки полости носа, неприятный запах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко — сухость во рту; очень редко — тошнота.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень редко — сыпь, зуд, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень редко — повышенная утомляемость, слабость.

При интраназальном применении глюкокортикостероидов возможно развитие системных побочных эффектов, особенно при длительном применении в высоких дозах (см. раздел «Особые указания»). Эти эффекты намного менее выражены, чем при пероральном приёме глюкокортикостероидов. Возможные системные побочные эффекты могут включать синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей, развитие остеопороза при длительном применении.

При интраназальном пути введения передозировка маловероятна.

Нет данных об острой и хронической передозировке флутиказона пропионата.

Симптомы

Интраназальное введение 2 мг флутиказона пропионата (10 рекомендуемых дневных доз) 2 раза в день в течение 7 дней у здоровых добровольцев не оказывало эффект на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Применение комбинации Азеластин + Флутиказон в дозах, превышающих рекомендуемые в течение длительного периода времени, может привести к временному подавлению функции надпочечников. В этом случае лечение следует продолжать с применением минимальных доз, достаточных для контроля симптомов.

В случае передозировки вследствие случайного перорального приёма возможны нарушения со стороны нервной системы (включая сонливость, спутанность сознания, кому, тахикардию или гипотензию), вызванные азеластина гидрохлоридом.

Лечение

Симптоматическая терапия. В зависимости от проглоченного количества, рекомендуется промывание желудка. Известного антидота не существует.

Флутиказон

Действие других лекарственных средств на флутиказона пропионат

С осторожностью следует назначать флутиказона пропионат пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например ингибиторы протеазы, такие как ритонавир). При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев на фоне интраназального назначения флутиказона пропионата введение 100 мг ритонавира 2 раза в день приводило к повышению концентрации флутиказона пропионата в плазме крови в несколько сотен раз, в результате чего значительно снижался уровень гидрокортизона в сыворотке. При пострегистрационном применении сообщалось о случаях появления клинически значимых взаимодействий у пациентов, получающих флутиказона пропионат и ритонавир, приводящих к системным эффектам, включающим синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции надпочечников. Одновременного приёма данных препаратов следует избегать, кроме случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает возможный риск возникновения системных побочных эффектов глюкокортикостероидов (см. раздел «Особые указания»).

Эритромицин вызывает ничтожно малое, а кетоконазол — незначительное повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови, которое не влечёт за собой сколько-нибудь заметное снижение концентрации сывороточного кортизола. Тем не менее следует соблюдать осторожность при сочетанном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (например кетоконазол) и флутиказона пропионата ввиду возможного повышения плазменной концентрации последнего.

Азеластин

Специальных исследований по изучению взаимодействия с другими лекартсвенными средствами при интраназальном применении азеластина гидрохлорида не проводилось. Проводились исследования по изучению взаимодействия азеластина при приёме внутрь в высоких дозах с другими препаратами, но результаты данных исследований не могут быть перенесены на интраназальное применение.

В отдельных случаях алкоголь и седативные средства могут усиливать усталость, головокружение или слабость на фоне применения комбинации Азеластин + Флутиказон.

Возможны проявления системного действия назальных глюкокортикостероидов, особенно при назначении высоких доз и длительном лечении. Возможность этих явлений значительно ниже, чем при пероральном приёме глюкокортикостероидов, и они могут различаться у отдельных пациентов и между разными глюкокортикостероидами. Возможные проявления системного действия могут включать синдром Иценко-Кушинга, характерные признаки кушингоида, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, катаракту, глаукому и значительно реже — изменение психического состояния и поведения, что проявляется психомоторной гиперактивностью, расстройствами сна, тревожностью, депрессией или агрессией (особенно у детей).

Необходимо осуществлять мониторинг пациентов, получающих комбинацию Азеластин + Флутиказон длительное время. При выявлении случаев задержки роста необходимо снизить дозу интраназального глюкокортикостероида до наименьшей, позволяющей эффективно контролировать симптомы. Кроме того, следует направить пациента на консультацию к педиатру. Пациенты с нарушением зрения или повышением внутриглазного давления, глаукомой и/или катарактой в анамнезе должны находиться под постоянным наблюдением.

Если существует какое-либо подозрение на нарушение функции надпочечников, перевод пациентов с системного лечения глюкокортикостероидами на интраназальное применение комбинации Азеластин + Флутиказон следует проводить с осторожностью.

Применение глюкокортикостероидов в дозах выше, чем рекомендуемые, может привести к клинически значимому угнетению функции надпочечников, и если известно, что применялись высокие дозы глюкокортикостероидов, необходимо рассмотреть возможность дополнительного применения системных глюкокортикостероидов в периоды стресса или планового хирургического вмешательства.

У пациентов с туберкулёзом, любой нелеченой инфекцией или недавно перенесённой операцией или травмой носа и рта следует сопоставить ожидаемую пользу от назначения комбинации Азеластин + Флутиказон с возможными рисками.

Инфекции полости носа или придаточных пазух требуют соответствующего лечения, но не являются противопоказанием к применению комбинации Азеластин + Флутиказон.

Ритонавир

При пострегистрационном применении сообщалось о случаях появления клинически значимых взаимодействий у пациентов, получающих флутиказона пропионат и ритонавир, приводящих к системным эффектам, включающим синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции надпочечников. Одновременного приёма данных препаратов следует избегать, кроме случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает возможный риск возникновения системных побочных эффектов глюкокортикостероидов.

В отдельных случаях при применении комбинации Азеластин + Флутиказон могут наблюдаться нарушения со стороны нервной системы — головная боль, головокружение, сонливость, вялость. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Спортсмены должны быть информированы о том, что флутиказон может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Флутиказон относится к классу «Глюкокортикоиды» запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  R01AD58

• Фармакологические группы

  Глюкокортикостероиды в комбинации с другими препаратами

  H₁-антигистаминные препараты в комбинации с другими средствами

• Коды МКБ 10

  H10.1 Острый атопический коньюнктивит

  J30 Вазоматорный и аллергический ринит

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)