Азенапин

Азенапин — антипсихотическое средство (нейролептик). Механизм действия азенапина, как и других препаратов, эффективных при лечении шизофрении и биполярного расстройства, не полностью выяснен.

Азенапин обладает высокой аффинностью к многочисленным рецепторам, в том числе к серотониновым 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆ и 5-HT₇ (константы диссоциации Ki = 2,5; 4,0; 0,06; 0,16; 0,03; 1,6; 0,25 и 0,13 нМ), дофаминовым D₁, D₂, D₃ и D₄-рецепторам (Ki = 1,4; 1,3; 0,42 и 1,1 нМ), α₁ и α₂-адренорецепторам (Ki = 1,2 нМ), гистаминовым H₁-рецепторам (Ki = 1,0 нМ) и умеренной аффинностью к H₂-рецепторам (Ki = 6,2 нМ). Практически не взаимодействует с м-холинорецепторами (Ki = 8 128 нМ для М₁-холинорецепторов). Антипсихотическое действие опосредовано, как полагают, влиянием на D₂ и 5-HT_2A-рецепторы. In vitro азенапин действует как антагонист этих рецепторов.

После сублингвального приёма азенапин быстро всасывается, C_max в плазме достигается через 0,5–1,5 часа. Абсолютная биодоступность азенапина в дозе 5 мг при сублингвальном применении составляет 35 %. Абсолютная биодоступность при приёме внутрь низкая (менее 2 %). Приём воды через 2 или 5 минут после применения азенапина приводил к снижению концентрации азенапина в крови (на 19 % и 10 % соответственно). В связи с этим в течение 10 минут после приёма азенапина не следует пить или принимать пищу. Связь с белками плазмы составляет 95 %. Метаболизируется в печени, период полувыведения составляет 1 сутки. Азенапин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1А2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов. Экскретируется почками (около 50 %) и желудочно-кишечным трактом (около 40 %). Преобладающий метаболит препарата — азенапин-N+-глюкуронид.

Лечение шизофрении. Купирование острого маниакального или смешанного эпизода при биполярном аффективном расстройстве (монотерапия, а также в качестве дополнительной терапии в сочетании с литием или вальпроатом).

Препарат не показан для лечения депрессии, в клинических испытаниях при его приёме не было обнаружено ослабления депрессивных симптомов как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Азенапин не одобрен для лечения деменции, ассоциированной с психозом; в клинических испытаниях у пациентов, страдающих деменцией, он повышал риск смертности.

Детский возраст до 18 лет; период лактации (грудное вскармливание); гиперчувствительность к азенапину.

• Судорожные состояния в анамнезе, одновременный приём с субстратами и ингибиторами CYP2D6.
• Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции.
• Злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, ригидность мышц, нестабильность вегетативной нервной системы, нарушение сознания и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, миоглобинурия, рабдомиолиз, острая почечная недостаточность).
• Судорожные припадки.
• Суицидальные попытки.
• Ортостатическая гипотензия.
• Поздняя дискинезия.
• Гиперпролактинемия.
• Изменение интервала QT.
• Гипергликемия и сахарный диабет.
• Дисфагия.
• Нарушение терморегуляции.
• Тяжёлые нарушения функции печени.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения азенапина при беременности не проведено.

Во время беременности применение азенапина возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный вред для ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли азенапин или его метаболиты с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях показано, что азенапин выделяется с грудным молоком у лактирующих крыс. Применение азенапина в период лактации противопоказано.

У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по Чайлд-Пью) отмечалось 7-кратное увеличение концентрации азенапина. поэтому не рекомендуется применять азенапин у данной категории пациентов.

Противопоказано: возраст до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти. Азенапин не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

Азенапин принимается сублингвально (под язык). Препарат требует особого режима приёма, учитывающего, в частности, время питания и употребления жидкости (таблетка растворяется в слюне в течение нескольких секунд). Принимать азенапин рекомендуется дважды в сутки. Не следует есть и пить в течение 10 минут после приёма азенапина.

Доза подбирается индивидуально в зависимости от показаний, переносимости, сопутствующей терапии другими психотропными средствами.

При проглатывании таблетки для этого препарата характерна низкая биодоступность.

Со стороны нервной системы

Акатизия, сонливость, дистония, дискинезия, головокружение, паркинсонизм, седативный эффект, экстрапирамидные нарушения, дизартрия, обморок, судорожные припадки.

Со стороны психики:

Тревога.

Со стороны пищеварительной системы

Гипестезия полости рта, повышение активности аланинаминотрансферазы, парестезия полости рта, глоссодиния, отёк языка, дисфагия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Синусовая брадикардия, блокада ножки пучка Гиса, удлинение интервала QT на ЭКГ, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.

Со стороны системы кроветворения

Нейтропения.

Со стороны обмена веществ

Увеличение массы тела, повышение аппетита, гипергликемия.

Со стороны дыхательной системы

Лёгочная эмболия.

Со стороны костно-мышечной системы

Рабдомиолиз, ригидность.

Со стороны половой системы

Аменорея, сексуальная дисфункция, галакторея, гинекомастия.

Другие:

Синдром отмены у новорождённого, аллергические реакции.

Ажитация, спутанность сознания. Лечение — поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватной оксигенации и вентиляции. В случае гипотензии и сосудистого коллапса — внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков (эпинефрин и дофамин не должны использоваться, так как бета-стимуляция может усугубить гипотензию в условиях вызванной азенапином альфа-блокады).

В случае тяжёлых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты.

Специфический антидот неизвестен.

Необходимо избегать одновременного применения азенапина и других лекарственных средств с известной способностью удлинять интервал QT_c, в том числе антиаритмиков класса 1A (например, хинидин, прокаинамид) или класса 3 (например, амиодарон, соталол), антипсихотических препаратов (например, зипрасидон, аминазин, тиоридазин), антибактериальных средств (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин). Следует избегать применения азенапина у пациентов с наличием в анамнезе сердечной аритмии и других факторов, которые могут увеличивать риск развития torsade de pointes и/или внезапной смерти в связи с использованием лекарственных средств, пролонгирующих интервал QT_c (брадикардия, гипокалиемия, гипомагниемия), а также с наличием синдрома врождённого удлинённого интервала QT.

Азенапин является слабым ингибитором цитохрома P4502D6, что снижает вероятность фармакокинетических взаимодействий, но тем не менее он должен быть использован с осторожностью в сочетании с теми препаратами, которые метаболизируются CYP2D6 (к примеру, пароксетин, большинство трициклических антидепрессантов, амоксапин, каптоприл, дулоксетин, флуоксетин, флувоксамин, галоперидол). По данным клинического исследования, азенапин существенно повышал концентрацию в крови пароксетина. Кроме того, поскольку азенапин метаболизируется CYP1A2, следует проявлять осторожность при совместном его применении с веществами, которые индуцируют фермент CYP1A2 (например, курение, карбамазепин, рифампицин) или ингибируют этот фермент (например, флувоксамин, ципрофлоксацин, кетоконазол).

При лечении антипсихотическими средствами, включая азенапин, описаны случаи развития ЗНС, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня КФК в сыворотке крови. Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При появлении симптомов ЗНС азенапин следует отменить.

С осторожностью применять у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.

При психотических заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением

Азенапин может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок, особенно в начале лечения, что возможно отражает его α₁-адреноблокирующие свойства. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Азенапин следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию артериальной гипотензии (например, дегидратацией и гиповолемией).

Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

У некоторых пациентов, получавших азенапин, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.

Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако следует соблюдать осторожность при применении азенапина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлинённого интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приёмом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, и возрастающим числом случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.

Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Во время лечения азенапином пациентам должна быть оказана соответствующая помощь в случае развития состояний и ситуаций, способствующих повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или приём сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью.

В период лечения пациенты должны избегать употребления алкоголя.

Азенапин может оказывать седативный эффект и вызвать сонливость. Поэтому в период лечения пациентам не рекомендовано водить автомобиль или выполнять работу, связанную с повышенной концентрацией внимания.

• АТХ

  N05AH05

• Фармакологическая группа

  Нейролептики

• Коды МКБ 10

  F20 Шизофрения

  F21 Шизотипическое расстройство

  F22 Хронические бредовые расстройства

  F23 Острые и преходящие психотические расстройства

  F25 Шизоаффективные расстройства

  F29 Hеорганический психоз неуточнённый

  F31 Биполярное аффективное расстройство

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)