Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами. содержит три активных вещества — беклометазона дипропионат, формотерол и гликопирроний — в дозируемом аэрозольном ингаляторе, аэрозоль которого имеет экстрамелкодисперсные частицы со средним аэродинамическим диаметром около 1,1 микрометра, содержащие одновременно три активных вещества. Частицы аэрозоля комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол в среднем намного меньше частиц в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсными частицами. Это приводит к более выраженному эффекту беклометазона дипропионата, по сравнению с лекарственными формами с неэкстромелкодисперсными частицами (100 мкг беклометазона дипропионата в комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол с экстрамелкодисперсными частицами аэрозоля эквивалентны по эффективности 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсными частицами).

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат, принимаемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как ХОБЛ. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

Формотерол

Формотерол является селективным β₂-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приёма ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1–3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Гликопирроний

Гликопирроний представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия, применяемый ингаляционно в качестве бронхорасширяющей терапии при ХОБЛ. Действие гликопиррония связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счёт блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних. Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов. У человека была показана его более чем 4-кратная селективность по отношению к МЗ-рецепторам по сравнению с селективностью к М2-рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол 3-ей фазы при ХОБЛ включала два 52-недельных исследования с активным контролем. В клиническом рандомизированном исследовании TRILOGY (1368 пациентов) комбинацию Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол сравнивали с фиксированной комбинацией Беклометазона дипропионат + Формотерол 100 мкг/6 мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки. В клиническом рандомизированном исследовании TRINITY (2691 пациентов) комбинацию Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол сравнили с тиотропием 18 мкг в виде твёрдых капсул с порошком для ингаляций по 1 ингаляции 1 раз в сутки; кроме этого, комбинация Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол сравнивалась со свободной тройной комбинацией: состоящей из фиксированной комбинации Беклометазона дипропионат + Формотерол 100 мкг/6 мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки и тиотропия 18 мкг в виде твёрдых капсул с порошком для ингаляций в режиме по 1 ингаляции 1 раз в сутки (далее называется «свободная тройная комбинация»). Оба исследования были проведены у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, имеющих тяжёлое или очень тяжёлое снижение воздушного потока [с ОФВ₁ (объём форсированного выдоха за первую секунду) менее 50 % от его расчётного значения], с оценкой симптомов по индексу теста оценки ХОБЛ, составляющему 10 баллов или выше и, по крайней мере, с одним обострением ХОБЛ в предыдущем году. В этих двух исследованиях приблизительно 20 % пациентов использовали спейсерное устройство АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus).

Уменьшение обострений ХОБЛ

По сравнению с фиксированной комбинацией Беклометазона дипропионат + Формотерол комбинация Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол уменьшала частоту среднетяжёлых и тяжёлых обострений в течение 52 недель на 23 % (частота обострений: 0,41 против 0,53 случая на пациента в год, p = 0,005).

По сравнению с ингаляционным приёмом лиотропия комбинация Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол уменьшала частоту среднетяжёлых и тяжёлых обострений в течение 52 недель на 20 % (частота обострений: 0,46 против 0,57 случаев на одного пациента в год, р = 0,003). Также по сравнению с ингаляционным приёмом лиотропия комбинация Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол уменьшала частоту тяжёлых обострений (при исключении среднетяжёлых обострении) на 32 % (частота обострений: 0,067 против 0,098 случаев на одного пациента в год, p = 0,017). Не наблюдалось каких-либо различий в частоте тяжёлых и среднетяжёлых обострений ХОБЛ при сравнении препарата в виде «свободной тройной комбинации» (см. выше) (частота среднетяжёлых/тяжёлых обострений: 0,46 против 0,45 случаев на одного пациента в год, соответственно).

Кроме этого, по сравнению с фиксированной комбинацией Беклометазона дипропионат + Формотерол и тиотропием, комбинация Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол достоверно увеличивала время до развития первого обострения ХОБЛ [отношение рисков 0,80 (p = 0,020) и 0,84 (p = 0,015), соответственно], при этом не наблюдалось каких-либо различий между препаратом и «свободной тройной комбинацией» по этому показателю (отношение рисков 1,06).

Влияние на лёгочную функцию

Влияние на ОФВ₁ на фоне остаточного действия препарата (до приёма очередных доз)

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами Беклометазона дипропионат + Формотерол комбинация Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол увеличивала ОФВ₁ до приёма очередных доз на 81 мл после 26 недель лечения и на 63 мл после 52 недель лечения. По сравнению с тиотропием комбинация Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол после 26 недель лечения достоверно увеличивал ОФВ, до приёма очередных доз на 51 мл, а после 52  недель лечения — на 61 мл (р < 0,001).

При сравнении препарата со «свободной тройной комбинацией» различий по этому показателю не наблюдалось.

Влияние на ОФВ₁ через 2 часа после приёма очередных доз

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с фиксированной комбинацией Беклометазона дипропионат + Формотерол комбинация Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол через 2 часа после приёма очередных доз достоверно увеличивала ОФВ₁ на 117 мл после 26 недель лечения и на 103 мл после 52 недель лечения (р < 0,001).

Влияние на ёмкость вдоха

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с тиотропием комбинациz Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол достоверно улучшала ёмкость вдоха на 39 мл (p = 0,025) и на 60 мл (p = 0,001) после 26 недель и 52 недель лечения, соответственно. При сравнении препарата в виде «свободной тройной комбинации» эффекты на ёмкость выдоха были сопоставимыми.

Клинические показатели эффективности

В клиническом исследовании TRILOGY комбинация Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол достоверно уменьшала одышку, определяемую по фокальному индексу динамической оценки диспноэ (ИДОД). Так после 26 недель лечения индекс ИДОД уменьшался на 1,71 единиц (p < 0,001) по сравнению с исходным значением, однако средние значения различий при сравнении с фиксированной комбинацией Беклометазона дипропионат + Формотерол (0,21 единиц; p = 0,160) не были статистически достоверными. Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что у достоверно большего процента пациентов имелось клинически значимое улучшение ИДОД (суммарный индекс больше или равен 1) через 26 недель лечения препаратом по сравнению с фиксированной комбинацией Беклометазона дипропионат + Формотерол (57,4 % против 51,8 %; р = 0,027).

Комбинация Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол также обладала статистически достоверным преимуществом над фиксированной комбинацией Беклометазона дипропионат + Формотерол и Тиотропием в отношении улучшения качества жизни (определяемого по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия SGRQ — суммарный индекс). Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что достоверно больший процент пациентов имел клинически значимое улучшение (уменьшение этого индекса по сравнению с исходными значениями более или равное 4) после 26 недель и 52 недель лечения препаратом, чем при применении фиксированной комбинации Беклометазона дипропионат + Формотерол или Тиотропием.

Фармакокинетические характеристики комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол

Системная экспозиция беклометазона дипропионата, формотерола и гликопиррония была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведённом у здоровых добровольцев. В этом исследовании сравнивались данные, полученные после приёма однократной дозы препарата в немаркетируемой лекарственной форме, содержащей гликопирроний в удвоенной дозе (4 ингаляции 100 мкг/6 мкг/25 мкг) или после однократного приёма «свободной тройной комбинации», состоящей из беклометазона дипропионата/формотерола (4 ингаляции по 100 мкг/6 мкг) и гликопиррония (4 ингаляции по 25 мкг). Максимальная концентрация в плазме крови и системная экспозиция беклометазона дипропионата, беклометазона-17-монопропионата (основного активного метаболита беклометазона дипропионата) и формотерола после приёма фиксированной тройной комбинации и «свободной тройной комбинации» были сопоставимыми. Для гликопиррония максимальные концентрации в плазме крови после приёма фиксированной тройной комбинации и «свободной тройной комбинации» были сопоставимыми, тогда как его системная экспозиция была несколько выше после приёма комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол, чем при приёме «свободной тройной комбинации». В этом исследовании также изучали потенциальное фармакокинетическое взаимодействие между действующими веществами комбинированного препарата путём сравнения фармакокинетических данных, полученных после приёма однократной дозы «свободной тройной комбинации», и данных после однократного приёма тех же доз в комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тех же доз гликопиррония. Не было получено доказательств фармакокинетического взаимодействия, хотя «свободная тройная комбинация» показала преходящее незначительное повышение концентраций формотерола и гликопиррония в крови после её однократного приёма по сравнению с отдельным приёмом её компонентов (примечание: использованный в фармакокинетических исследованиях монопрепарат гликопиррония в дозируемом аэрозольном ингаляторе на рынке отсутствует).

Сравнение фармакокинетических данных клинических исследований показало, что фармакокинетика беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония у пациентов с ХОБЛ и у здоровых добровольцев была сопоставимой.

Фармакокинетика при применении спейсера

Приём комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол с использованием спейсера АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) у пациентов с ХОБЛ увеличивает поступление в лёгкие беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония (максимальная плазменная концентрация увеличилась на 15 %, 58 % и 60 %, соответственно). Общая системная экспозиция [измеренная по площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0–t)] незначительно уменьшалась для беклометазона-17-монопропионата (на 37%) и формотерола (на 24 %), в то время как для гликопиррония она увеличивалась (на 45 %).

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью

Лёгкая почечная недостаточность и почечная недостаточность средней степени тяжести не влияла на системную экспозицию (AUC_0–t) беклометазона дипропионата, его метаболита беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония. Однако, у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м²) наблюдалось до 25-кратного значения увеличение общей системной экспозиции гликопиррония как следствие значительного уменьшения его почечной экскреции (приблизительно 90 % снижение почечного клиренса гликопиррония). Моделирование, проведённое с использованием фармакокинетической модели, показало, что даже при массе тела менее 40 кг в сочетании со скоростью клубочковой фильтрации ниже 27 мл/мин/1,73 м², увеличение системной экспозиции действующих веществ комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол остаётся в диапазоне 2,5-кратного увеличения по сравнению с системной экспозицией у обычных пациентов.

Фармакокинетика беклометазона дипропионата

Беклометазона дипропионат — это пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикостероидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита — беклометазона-17-монопропионата, который обладает более сильным противовоспалительным действием, чем беклометазона дипропионат.

Всасывание, распределение и биотрансформация

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в лёгких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит — беклометазона-17-монопропионат. Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в лёгких (36 %) и в желудочно-кишечном тракте (абсорбция проглоченной части дозы).

Биодоступность проглоченного неизменённого беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако, его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона-17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41 %) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата из дозированного аэрозольного ингалятора абсолютная биодоступность неизменённого беклометазона дипропионата составляет 2 %, а беклометазоана-17-монопропионата — 62 % от номинальной дозы.

После внутривенного введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч, соответственно), малым объёмом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким объёмом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Связь с белками плазмы крови умеренно высокая.

Элиминация

Беклометазона дипропионат выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные периоды полувыведения беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата составляют 0,5 ч и 2,7 ч, соответственно.

Фармакокинетика у пациентов с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась. Однако при печёночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, так как он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, лёгких и печени, с образованием более полярных продуктов: беклометазона-21-монопропионата, беклометазона-17-монопропионата и беклометазона.

Фармакокинетика формотерола

Всасывание и распределение

После ингаляции формотерол всасывается в лёгких и в желудочно- кишечном тракте (от 60 % до 90 % ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум, 65 % проглоченной части дозы абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После приёма внутрь максимальная концентрация неизменённого формотерола в плазме крови (C_max) достигается в течение 0,5–1 ч. Связь с белками плазмы крови у формотерола составляет 61–64%, при этом 34 % формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приёме внутрь период полувыведения составляет 2–3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Биотрансформация

Формотерол активно метаболизируется, главным путём метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы.

Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путём метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты системы цитохрома P450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола, по-видимому, осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450.

Элиминация

Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции с помощью порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8 % и 25 % дозы выводится в виде неизменённого и общего формотерола, соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами, было определено среднее значение его элиминационного периода полувыведения, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40 % и 60 % от количества неизменённого активного вещества в моче, соответственно.

Относительное соотношение этих двух энантиомеров остаётся постоянным в изучаемом диапазоне доз; данные об относительном накоплении одного или другого энантиомера при курсовом приёме формотерола отсутствуют.

У здоровых добровольцев после приёма внутрь формотерола (40–80 мкг) 6–10 % дозы обнаруживалось в моче в виде неизменённого формотерола; 8 % дозы — в виде глюкуронида. В общей сложности, 67 % от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы — кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Фармакокинетика формотерола у пациентов с печёночной недостаточностью

У пациентов с печёночной недостаточностью фармакокинетика формотерола не изучалась, однако, так как формотерол преимущественно выводится с помощью печёночного метаболизма, можно ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Фармакокинетика гликопиррония

Всасывание и распределение

Гликопирроний имеет структуру четвертичного аммониевого соединения, которая ограничивает его прохождение через биологические мембраны и обусловливает его медленную, вариабельную и неполную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. После ингаляции гликопиррония лёгочная биодоступность составляла 10,5 % (при приёме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12,8 % (без приёма активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из желудочно-кишечного тракта и показало, что более 80 % системной экспозиции гликопиррония вязано с его абсорбцией в лёгких. При повторных ингаляциях доз гликопиррония от 12,5 до 50 мкг два раза в сутки с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2,2–2,5).

Объём распределения (Vz) ингаляционного гликопиррония выше по сравнению с его внутривенным инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Биотрансформация

Метаболизм гликопиррония in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным ферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Элиминация

Среднее значение периода полувыведения гликопиррония у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его внутривенного введения, в то время как при ингаляционном приёме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного внутривенного введения гликопиррония 40 % введённой дозы выводилось с мочой в течение 24 часов. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза в сутки, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составляла от 13,0 % до 14,5 %. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всём диапазоне тестрируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281–396 мл/мин).

Терапия взрослых пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) при недостаточной эффективности лечения комбинацией ингаляционных ГКС и β₂-адреномиметиков длительного действия (для контроля над симптомами и профилактики обострений).

Гиперчувствительность к компонентам комбинации.

Возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

При врождённом и приобретённом удлинении интервала QT, тиреотоксикозе, сахарном диабете, феохромоцитоме, нескорректированной гипокалиемии, закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, тяжёлой почечной и/или печёночной недостаточности, активном или латентном туберкулёзе лёгких, грибковых и вирусных инфекциях дыхательных путей.

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Отсутствует опыт применения пропеллента норфлурана (HFA134a) или доказательства проблем с безопасностью при его использовании во время беременности или в период грудного вскармливания у человека.

Исследования влияния HFA134a на репродуктивную функцию и эмбриональное развитие у животных не выявили клинически значимых нежелательных эффектов.

Беременность

Отсутствуют или имеется ограниченное количество данных о применении препарата у беременных женщин.

Исследования, проведённые на животных, показали репродуктивную токсичность. Известно, что ГКС влияют на ранние стадии гестации, a β₂-адреномиметики, такие как формотерол, обладают токолитическим действием. Поэтому, в качестве меры предосторожности, желательно избегать применения препарата во время беременности и во время родов.

Препарат следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода. Новорождённые и грудные дети, чьи матери получали значительные дозы препарата во время беременности, должны быть обследованы на предмет выявления симптомов угнетения функции надпочечников.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют клинические данные по приёму препарата в период грудного вскармливания у человека.

ГКС экскретируются в грудное молоко. Можно предположить, что беклометазона дипропионат и его метаболиты также экскретируются в грудное молоко.

Неизвестно, выделяются ли формотерол или гликопирроний (включая их метаболиты) в грудное молоко человека, но они были обнаружены в молоке лактирующих животных. Антихолинергические средства, такие как гликопирроний, могут подавлять лактацию.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии препаратом с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и преимуществ терапии для матери.

Фертильность

Не проводилось никаких специальных исследований с препаратом по его безопасности в отношении фертильности у человека.

Исследования, проведённые на животных, показали нарушение фертильности.

Ингаляционно.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при применении препарата были: кандидоз полости рта (наблюдавшийся у 0,5 % пациентов, получавших препарат), который обычно ассоциируется с применением ингаляционных ГКС; мышечные спазмы (0,5 %), которые могут быть связаны с применением β₂-адреномиметика пролонгированного действия, входящего в состав препарата; сухость в полости рта (0,5 %), которая является типичным эффектом антихолинергических препаратов.

Перечень нежелательных реакций (HP), представленный в виде таблицы

Клинические исследования препарата проводились у пациентов со среднетяжёлой, тяжёлой и очень тяжёлой ХОБЛ. В общей сложности 2004 пациента получили курсовое лечение беклометазона дипропионатом 87 мкг/формотерола фумаратом дигидратом 5 мкг/гликопирронием 9 мкг по две ингаляции 2 раза в сутки.

Частота НЯ определялась в соответствии со следующей классификацией: очень часто (> 1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (частота встречаемости HP не может быть определена по имеющимся данным).

¹ нежелательные реакции, указанные в инструкциях по применению, как минимум, одного из входящих в состав препарата активных веществ, но не наблюдавшиеся при клинических исследованиях, проведённых с препаратом.

Следующие нежелательные реакции обычно ассоциировались с беклометазона дипропионатом: пневмония, грибковые инфекции полости рта, грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей, дисфония, раздражение глотки, гипергликемия, психические расстройства, снижение концентрации кортизола в крови.

Следующие нежелательные явления обычно ассоциировались с формотеролом: гипокалиемия, гипергликемия, тремор, ощущение сердцебиения, мышечные спазмы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение артериального давления, снижение артериального давления, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, тахиаритмия, стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм.

Следующие нежелательные явления обычно ассоциировались с гликопирронием: глаукома, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, сердцебиение, сухость полости рта, кариес зубов, дизурия, задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации препарата является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых нежелательных реакциях.

Симптомы

Передозировка препарата может вызывать признаки и симптомы, связанные с действием отдельных активных веществ препарата, включая симптомы, которые наблюдались при передозировке других β₂-адреномиметиков или антихолинергических препаратов, а также являются известными эффектами группы ингаляционных ГКС.

Лечение

В случае передозировки пациент должен получать симптоматическую поддерживающую терапию, при необходимости с соответствующим мониторингом.

Фармакокинетические взаимодействия

Так как гликопирроний выводится главным образом через почки, потенциально возможно лекарственное взаимодействие с лекарственными препаратами, нарушающими механизмы почечной экскреции. Эффект ингибирования транспорта органических катионов в почках (при использовании циметидина в качестве зондирующего ингибитора белков-транспортеров органических катионов ОСТ2 и МАТЕ1) при ингаляционном введении гликопиррония показал ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC_0–t) на 16 % и небольшое снижение почечного клиренса на 20 % при одновременном приёме циметидина.

Беклометазон менее зависит от метаболизма с участием CYP3A, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятны; однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), и поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется соблюдение осторожности и проведение соответствующего наблюдения за пациентами.

Фармакодинамические взаимодействия

Относящиеся к формотеролу

Следует избегать применения некардиоселективных β-адреноблокаторов (в том числе и в составе глазных капель) у пациентов, принимающих ингаляционный формотерол. В случае их применения в связи с настоятельной необходимостью эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.

Одновременное применение других β-адрергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное действие; поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении β-адренергических препаратов с формотеролом.

Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами моноаминоксидазы, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и увеличить риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь (этанол) могут ухудшать переносимость β₂-адреномиметиков сердцем.

Одновременное лечение ингибиторами моноаминоксидазы, включая препараты с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может усиливать гипертензивные реакции.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенизированными анестетиками.

Одновременное применение производных ксантина, минерало- и глюкокортикостероидов или диуретиков может потенцировать возможный гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков (см. раздел «Особые указания»). Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды из группы наперстянки.

Относящиеся к гликопирронию

Долгосрочное применение препарата одновременно с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства, не изучалось и поэтому не рекомендуется.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит небольшое количество этанола. Имеется теоретическая возможность взаимодействия у особенно чувствительных пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол.

Препарат не предназначен для применения при острых состояниях

Препарат не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма или лечения острого обострения ХОБЛ, то есть для экстренной (ургентной) бронхорасширяющей терапии.

Гиперчувствительность

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения препарата. При возникновении симптомов, подозрительных на развитие аллергических реакций, в частности — ангионевротического отёка (включая затруднение дыхания или глотания, отёчность языка, губ и лица), крапивницы, или кожной сыпи, применение препарата должно быть немедленно прекращено, а пациенту следует назначить альтернативное лечение.

Парадоксальный бронхоспазм

После ингаляции препарата может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с возникающими сразу после введения препарата усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора (препарата, для купирования бронхоспазма).

Применение препарата следует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, а в случае необходимости назначить альтернативную терапию.

Ухудшение состояния

Рекомендуется не прекращать резко лечение препаратом. Если пациенты считают лечение неэффективным, следует продолжать лечение, но обратиться за медицинской помощью. Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, и пациенту должно быть проведено срочное медицинское обследование.

Сердечно-сосудистые эффекты

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при атриовентрикулярной блокаде III степени и тахиаритмиях (учащённое и/или нерегулярное биение сердца), а также при идиопатическом субвальвулярном (подклапанном) аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности (особенно при остром инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме.

Так как пациенты с установленным или предполагаемым удлинением интервала QTc (QTc >450 мсек для мужчин или >470 мсек для женщин) как врождённым, так и вызванным лекарственными препаратами, исключались из клинических исследований с комбинацией Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом.

Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы препарат не применялся, как минимум, за 12 часов до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.

Следует также соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, феохромоцитомой и нескорректированной гипокалиемией.

Пневмония у пациентов с ХОБЛ

У пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные ГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в том числе пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Имеются некоторые доказательства увеличения риска развития пневмонии при увеличении дозы ГКС, который, однако, не был убедительно показан во всех исследованиях.

Не существует убедительных клинических доказательств внутригрупповых различий в величине риска пневмонии у разных ингаляционных ГКС.

Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.

Факторами риска для развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ являются курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела и тяжёлое ХОБЛ.

Системные эффекты ГКС

Системные эффекты могут возникать при применении любых ингаляционных ГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Суточная доза комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол соответствует средней дозе ингаляционных ГКС; кроме этого при применении ингаляционных ГКС возникновение системных эффектов является менее вероятным, чем при приёме ГКС внутрь. Возможные системные эффекты включают: синдром Кушинга, «кушингоид», угнетение функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и более редко психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно переоценивать состояние пациента.

Препарат следует принимать с осторожностью у пациентов с активным и латентным туберкулёзом лёгких, грибковыми и вирусными инфекциями дыхательных путей.

Гипокалиемия

При лечении β-адреномиметиками может развиваться потенциально серьёзная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжёлой форме ХОБЛ, так как гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект. Гипокалиемия также может усиливаться при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантинов, минерало- и глюкокортикостероиды, а также диуретики.

При применении большого количества бронходилататоров быстрого действия также рекомендуется соблюдать осторожность. В таких ситуациях рекомендуется мониторировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипергликемия

Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови, в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.

Антихолинергический эффект

Гликопирроний следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или задержкой мочи. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы и должны быть проинструктированы прекратить приём комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол и немедленно обратиться к лечащему врачу при появлении любых из этих признаков или симптомов.

Кроме этого, вследствие антихолинергического эффекта гликопиррония длительное одновременное применение комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол и других содержащих антихолинергические средства препаратов не рекомендуется.

Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, комбинацию Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Такие пациенты должны мониторироваться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.

Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью

У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью комбинацию Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Такие пациенты должны наблюдаться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения может наблюдаться при применении системных и местных кортикостероидов. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Использование спейсера при приёме препарата

Данные фармакокинетики однократной дозы показали, что при сравнении обычного приёма комбинации Беклометазон + Гликопиррония бромид + Формотерол без спейсера и его приёма со спейсером АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) увеличивалась системная экспозиция гликопиррония (AUC_0–t). Однако доступные данные по безопасности из долгосрочных клинических исследований не вызывали значимых опасений в отношении безопасности.

Профилактика инфекций полости рта и глотки

Для уменьшения риска развития инфекций полости рта и глотки пациентам рекомендуется после ингаляции в предписанной дозе прополоскать рот и горло водой, не проглатывая её, или почистить зубы.

Препарат или не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Формотерол, входящий в состав комбинации, может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля. За исключением ингаляций формотерола: максимальная доставляемая доза 54 мкг в течение 24 часов.

Формотерол относится к запрещённым WADA бета-2 агонистам.

Присутствие в моче формотерола в концентрации, превышающей 40 нг/мл не соответствует терапевтическому использованию и будет рассматриваться в качестве неблагоприятного результата анализа (AAF), если только спортсмен с помощью контролируемого фармакокинетического исследования не докажет, что не соответствующий норме результат явился следствием ингаляции терапевтических доз, не превышающих вышеуказанный максимум.

Беклометазон присутсвующий в комбинации также может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля. Беклометазон относится к классу «Глюкокортикоиды» запрещённого списка WADA.

Глоссарий