Бексаротен

Bexarotene

Фармакологическое действие

Бексаротен — ретиноид Ⅲ поколения, селективно активирует ретиноидные X-рецепторы (RXR).

Фармакодинамика

Бексаротен избирательно связывается и активирует ретиноидные X-рецепторы подтипы RXRα, RXRβ, RXRγ. Ретиноидные X-рецепторы могут образовывать гетеродимеры с различными рецепторными партнёрами, такими как рецепторы ретиноевой кислоты (RAR), рецептор витамина D, рецептор щитовидной железы и рецепторы активатора-пролифератора пероксисом (PPAR). После активации эти рецепторы функционируют как факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию генов, которые контролируют клеточную дифференцировку и пролиферацию. Бексаротен ингибирует рост in vitro некоторых линий опухолевых клеток гемопоэтического и плоскоклеточного происхождения. Он также индуцирует регрессию опухоли in vivo на некоторых моделях животных. Точный механизм действия бексаротена при лечении кожной Т-клеточной лимфомы неизвестен.

Фармакокинетика

После перорального введения бексаротен абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа. Конечный период полувыведения бексаротена составляет около 7 часов. Исследования показывают приблизительную линейность однократной дозы бексаротена в терапевтическом диапазоне и низкое накопление при многократном приёме. AUC и максимальная концентрация в плазме после приёма 300 мг были на 35 и 48 % выше, соответственно, после приёма жиросодержащей пищи. Бексаротен хорошо связывается (>99 %) с белками плазмы.

Метаболизм

В плазме обнаруживаются четыре метаболита бексаротена: 6- и 7-гидрокси-бексаротен и 6- и 7-оксо-бексаротен. Исследования in vitro показывают, что цитохром P4503A4 является основным цитохромом P450, ответственным за образование окислительных метаболитов, и что окислительные метаболиты могут быть глюкуронидированы. Окислительные метаболиты были активны в части активации ретиноидных рецепторов, но относительный вклад родителя и любых метаболитов в эффективность и безопасность препарата неизвестен.

Выведение

Почечная элиминация бексаротена и его метаболитов была исследована у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Ни бексаротен, ни его метаболиты не выделялись в моче в значительных количествах. Предполагается, что бексаротен элиминируется прежде всего через гепатобилиарную систему.

Показания

Бексаротен показан для лечения кожных проявлений кожной Т-клеточной лимфомы у пациентов, которые невосприимчивы к по меньшей мере одной предшествующей системной терапии

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к бексаротену;
  • беременность;
  • лактация.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования на человеке не проводились.

Исследования, проведённые на животных, показали тератогенность бексаротена.

Применение препарата во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения бексаротена в период грудного вскармливания не проведено.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Рекомендуется применять адекватные меры контрацепции.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая начальная доза бексаротена составляет 300 мг/м2/сут.

Побочные действия

Головная боль, усталость, утомляемость, тошнота, рвота, сухость кожи, понос, бессонница, увеличение липидов крови, гипотиреоз, отёки, сыпь, инфекции, лейкопения, анемия.

Взаимодействие

Взаимодействие с бексаротена с пищей

Во всех клинических исследованиях пациенты принимали бексаротен с пищей или сразу после еды. В одном клиническом исследовании значения AUC и максимальной концентрации бексаротена в плазме были значительно выше после приёма жиросодержащей пищи по сравнению с таковыми после введения раствора глюкозы. Поскольку данные о безопасности и эффективности бексаротена основаны на его приёме с пищей, рекомендуется, чтобы капсулы бексаротена принимались во время еды.

Взаимодействие с бексаротена с другими лекарственными средствами

Никаких исследований для оценки взаимодействия лекарственных средств с бексаротеном не проводилось. Окислительные метаболиты бексаротена, по-видимому, образуются цитохромом P4503A4.

Ожидается, что на основе метаболизма бексаротена цитохромом P4503A4 кетоконазол, итраконазол, эритромицин, гемфиброзил, грейпфрутовый сок и другие ингибиторы цитохрома P450 3A4 приведут к увеличению концентрации бексаротена в плазме. Рифамипцин, фенитоин, фенобарбитал и другие индукторы цитохрома P450 3A4 могут снижать эффективность бексаротена.

Одновременный приём бексаротена и тамоксифена приводил к снижению концентрации тамоксифена в плазме на 35 %, возможно, путём индукции цитохрома P450 3A4. Основываясь на этом взаимодействии, бексаротен может теоретически увеличить скорость метаболизма и снизить концентрации в плазме других субстратов, метаболизируемых цитохромом P4503A4, включая пероральные или другие системные гормональные контрацептивы.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Бексаротен:

Информация о действующем веществе Бексаротен предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Бексаротен, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.