Белатацепт

Белатацепт — селективный блокатор ко-стимуляции Т-лимфоцитов, оказывает иммунодепрессивное действие.

Белатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из модифицированного внеклеточного домена антигена-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), в котором была произведена замена двух аминокислот (лейцина в 104 позиции на глутаминовую кислоту, аланина в 29 позиции — на тирозин), связанного с частью Fc фрагмента иммуноглобулина Gl (IgGl) человека. Белатацепт является рекомбинатным белком, получаемым с использованием методов генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих. Белатацепт селективно модулирует ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов. Активированные Т-лимфоциты являются основными медиаторами иммунологического ответа отторжения трансплантированного органа. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый — через распознавание специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй (неспецифический) ко-стимулирующий сигнал за счёт связывания молекул CD80 и CD86, экспрессированных на поверхностной мембране с рецепторами CD28, экспрессированными на мембране Т-лимфоцитов. Белатацепт специфически блокирует взаимодействие CD 28 с CD80 и CD86, селективно ингибируя ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для активации Т-лимфоцитов. В результате модификации фрагмента CTLA-4 белатацепт более активно связывается с молекулами CD80 и CD86, чем исходная форма CTLA4-IgGl. Это позволяет добиться уровня иммуносупрессии, необходимого для подавления реакции отторжения трансплантата и предупреждения его дисфункции.

В исследованиях in vitro белатацепт ингибировал пролиферацию Т-лимфоцитов и снижал продукцию цитокинов (интерлейкина-2, интерферона-γ, интерлейкина-4 и ФНО-альфа). Ингибирование ответа Т-лимфоцитов на аллогенный антиген является важнейшим фактором предотвращения отторжения трансплантата. В доклинических исследованиях по пересадке почки у приматов белатацепт в виде монотерапии или в комбинации со стандартной терапией значительно увеличивал время жизни трансплантата по сравнению с плацебо, уменьшая выработку антител против антигенов донорского органа.

Фармакокинетика белатацепта у здоровых добровольцев и у пациентов с пересаженной почкой сопоставима.

При однократной внутривенной инфузии здоровым добровольцам наблюдалось пропорциональное увеличение значений максимальной концентрации в плазме крови и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») в интервале доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг. Концентрация в сыворотке крови достигает равновесного состояния на 8-й неделе при назначении в раннем посттрансплантационном периоде и остаётся стабильной при постоянной терапии в течение 6 месяцев. При определении через 1, 4 и 6 месяцев после трансплантации средние значения минимальной концентрации составили 22,7 (11,1–45,2) мкг/мл, 7,6 (2,1–18,0) мкг/мл и 4,0 (1,5–6,6) мкг/мл соответственно.

Фармакокинетика белатацепта не изменялась при его применении в течение 1 года после трансплантации почки. Минимальные концентрации белатацепта поддерживались в течение 5 лет после трансплантации на фоне рекомендуемого режима терапии белатацептом.

Системная кумуляция белатацепта в организме была минимальной при продолжительном повторном введении препарата в дозе 5–10 мг/кг с интервалами в 1 месяц.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов.

Было выявлено, что более высокий клиренс белатацепта наблюдается у пациентов с повышенной массой тела.

Возраст, пол, раса, функция почек (оценка по значению гломерулярной фильтрации), функция печени (оценка по концентрации альбуминов), сахарный диабет и проведение сеансов диализа не влияют на клиренс белатацепта.

Профилактика отторжения трансплантата после пересадки почки (в комбинации с индукцией базиликсимабом, а также в комбинации с микофенолата мофетилом и кортикостероидами).

Пациенты с серонегативным статусом или неизвестным статусом в отношении EBV, повышенная чувствительность к белатацепту.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения белатацепта при человеческой беременности не проводилось.

Исследования на животных не продемонстрировали тератогенного действия при дозах, примерно в 16–19 раз превышающих среднюю рекомендуемую дозу для человека. Белатацепт проникал через плацентарный барьер животных.

Применение белатацепта при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении белатацепта в грудное молоко у человека. В экспериментальных исследованиях белатацепт выделялся с грудным молоком у лактирующих крыс.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В экспериментальных исследованиях показано, что белатацепт не оказывал побочного действия на фертильность на самцов и самок крыс в дозе 200 мг/кг/сут (в 25 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека).

Применятся только у пациентов с серопозитивной реакцией на вирус Эпштейна-Барр (EBV).

Вводят внутривенно в виде инфузии.

Доза устанавливается индивидуально с учётом истиной массы тела пациента во время трансплантации и не может быть модифицирована во время курса лечения, за исключением случаев, когда масса тела изменяется более чем на 10 %.

В начальной фазе лечения доза составляет 10 мг/кг, в поддерживающей фазе — 5 мг/кг.

Доза рассчитывается индивидуально по специальной схеме.

Продолжительность лечения устанавливается индивидуально.

Опухолевые заболевания

Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ), затрагивающее преимущественно ЦНС, немеланомный рак кожи, другие злокачественные заболевания.

Инфекции

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), ассоциированная с JC вирусом, нефропатия, обусловленная полиомавирусом, грибковая инфекция, инфекции, вызванные вирусом герпеса, туберкулёз, инфекционные заболевания центральной нервной системы, цитомегаловирусная (СMV) инфекция.

Со стороны пищеварительной системы

≥20 % — диарея, запор, тошнота, рвота; ≥10 % — боли в животе; <10 % — стоматит (в том числе афтозный).

Со стороны системы кроветворения

≥20 % — анемия, лейкопения; <10 % — нейтропения.

Со стороны мочевыделительной системы

≥20 % — инфекции мочевыводящих путей; ≥10 % — гематурия, протеинурия, дизурия, некроз почечных канальцев, повышение содержания креатинина в сыворотке; <10 % — почечные нарушения, включая стеноз почечной артерии, недержание мочи, гидронефроз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

≥20 % — артериальная гипертензия; ≥10 % — артериальная гипотензия; <10 % — гематома, лимфоцеле, фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы

≥20 % — кашель; ≥10 % — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, бронхит, одышка.

Со стороны центральной нервной системы

≥20 % — головная боль; ≥10 % — головокружение, тремор, тревога, бессонница

Со стороны обмена веществ

Гипокалиемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; ≥10 % — гипофосфатемия, дислипидемия, гипергликемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Со стороны костно-мышечной системы

≥10 % — артралгия, боль в спине; <10 % — мышечно-скелетная боль

Со стороны кожных покровов

≥10 % — акне; <10 % — алопеция, гипергидроз.

Иммунологические реакции

Возможно образование антител к белатацепту, в том числе нейтрализующих (клиническое значение не определено); <10 % — синдром Гийенна-Барре.

Со стороны трансплантата

≥20 % — нарушение функции; <10 % — хроническая нефропатия, связанная с аллотрансплантатом, осложнения со стороны пересаженной почки, включая расхождение краёв раны, тромбоз артериовенозной фистулы.

Общие реакции

≥20 % — периферические отёки; инфузионные реакции.

Причины отмены препарата

1,5 % — цитомегаловирусная инфекция, осложнения после трансплантации почек.

Данные по передозировке не описаны.

Возможно усиление побочных эффектов.

У пациентов с почечным трансплантатом, получающим белатацепт, наблюдались симптомы нарушения эффективности или побочные эффекты при одновременном введении препаратов, метаболизирующихся при участии изоферментов CYP450. Такие комбинации следует применять с осторожностью.

В фармакокинетических исследованиях у пациентов, получавших микофенолат мофетил в дозах 500–1 500 мг 2 раза в сутки с белатацептом в дозе 5 мг/кг или с циклоспорином, было установлено, что средние значения C_max и AUC_0–12 микофеноловой кислоты были на 20 % и 40 % соответственно больше при комбинации с белатацептом, чем с циклоспорином. Следует иметь в виду возможное изменение биодоступности микофеноловой кислоты после перехода с белатацепта на циклоспорин или наоборот, у пациентов, получающих микофенолат мофетил.

Противопоказано применение белатацепта у пациентов с серонегативным или неизвестным статусом, так как риск развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, преимущественно затрагивающего центральную нервную систему, выше у EBV-серонегативных пациентов, по сравнению с EBV-серопозитивными пациентами.

До начала применения белатацепта следует определить серологический статус пациента в отношении EBV. Белатацепт можно применять только EBV-серопозитивных пациентов.

До начала применения белатацепта следует провести пробы на туберкулёзный статус.

Так как иммуносупрессия является фактором риска развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии, а также серьёзных инфекций, белатацепт не следует применять в дозах, превышающих рекомендуемые и чаще, чем рекомендуется.

Другими факторами риска развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания является CMV-инфекция и терапия препаратами, угнетающими активность T-клеток.

У пациентов, получающих белатацепт, повышен риск развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания преимущественно с вовлечением центральной нервной системы, по сравнению с пациентами, получавшими циклоспорин.

Врач должен предположить развитие посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания, прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии при возникновении или ухудшении неврологических, когнитивных симптомов, нарушениях поведения.

При лечении иммунодепрессантами, включая белатацепт, повышен риск злокачественных новообразований, включая кожные. Поэтому в период лечения пациентам следует избегать воздействия солнечного и УФ-излучения.

В течение 3 месяцев после трансплантации рекомендуется проведение профилактики цитомегаловирусной инфекции.

После трансплантации рекомендуется профилактика инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов полиомовирусной нефропатии, которая может привести к серьёзным последствиям — нарушение функции почек и потеря почечного трансплантата.

В период применения белатацепта следует избегать иммунизации живыми вакцинами.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не установлена. Пациент должен быть проинформирован о том, что при развитии недомогания и слабости в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L04AA28

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки

  Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

  Z94.0 Наличие трансплантированной почки

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)