Белимумаб

Белимумаб — стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), оказывает иммунодепрессивное действие. Относится к лигандам семейства фактора некроза опухолей (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS, что приводит к повышению уровня BLyS в плазме крови. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) — индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDAI]) и уровнем BLyS в плазме крови.

Белимумаб является человеческим моноклональным антителом класса IgG_1λ, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, но за счёт связывания с BLyS и его нейтрализации белимумаб подавляет жизнеспособность В-лимфоцитов, в том числе аутореактивных, и снижает дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины.

После внутривенного введения белимумаба в дозе 10 мг/кг максимальная концентрация в плазме крови составляет 313 мкг/мл, AUC — 3,083 суток × мкг/мл.

Период полувыведения в фазе распределения составляет 1,75 суток, период полувыведения в терминальной фазе — 19,4 суток.

Системный клиренс — 215 мл в сутки, объём распределения — 5,29 л.

Системная красная волчанка в активной фазе при наличии аутоантител — у взрослых, получающих стандартную терапию.

Повышенная чувствительность к белимумабу.

• У пациентов с хроническими инфекциями, и у пациентов получающих любую терапию по поводу хронических инфекций;
• пожилой возраст.

При развитии новой инфекции на фоне терапии белимумабом необходимо рассмотреть возможность прерывания терапии белимумабом в и тщательно контролировать состояние этих пациента.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения белимумаба у беременных женщин не проводилось.

В экспериментальных исследованиях показано, что белимумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян рода Сynomolgus. Прямого или непрямого тератогенного действия не отмечено. Смертность плода и младенцев наблюдалась в исследованиях на животных. Причина смерти неизвестна. Значение этих данных для человека неизвестно.

Антитела к иммуноглобулину G, в том числе к белимумабу, способны проникать через плацентарный барьер.

Применение белимумаба при беременности возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении белимумаба в грудное молоко у человека. В экспериментальных исследованиях белимумаб выделялся с грудным молоком у лактирующих обезьян.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Женщинам детородного возраста следует применять надёжные и адекватные методы контрацепции во время лечения белимумабом и, по крайней мере, в течение 4 месяцев после окончания терапии. Пациенты должны сообщить врачу о планируемой или наступившей беременности, а также о планируемом грудном вскармливании.

Фертильность

Влияние на фертильность не изучено.

Вводят путём внутривенной инфузии.

Рекомендуемая доза — 10 мг/кг с интервалом 2 недели при первых трёх инфузиях, при последующих инфузиях интервал составляет 4 недели.

При развитии инфузионных реакций скорость введения следует уменьшить или прервать инфузию.

При развитии тяжёлых реакций повышенной чувствительности инфузию следует отменить.

До начала введения белимумаба следует провести премедикацию во избежание инфузионных реакций и реакций повышенной чувствительности.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диарея, вирусные инфекции желудочно-кишечного тракта.

Со стороны дыхательной системы

Назофарингит, бронхит, фарингит.

Со стороны нервной системы

Бессонница, депрессия, мигрень.

Иммунологические реакции

Нельзя исключить образование антител против белимумаба (клиническое значение неизвестно).

Аллергические реакции

В постмаркетинговых наблюдениях отмечены анафилактические реакции с летальным исходом.

Общие реакции

Пирексия, боль в конечностях.

Прочие

Цистит, лейкопения.

В клинической практике случаев передозировки белимумаба не наблюдалось. У пациентов, получавших две дозы препарата по 20 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий с интервалом 21 день, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг массы тела.

Специальных исследований лекарственного взаимодействия белимумаба не проводилось.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших стандартную терапию системной красной волчанки, белимумаб вводили в сочетании с другими препаратами, включая кортикостероиды, противомалярийные средства, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты, в том числе азатиоприн, метотрексат, микофенолат, антигипертензивные средства ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и нестероидные противовоспалительные препараты; при этом не отмечено клинически значимых эффектов этих препаратов на фармакокинетику белимумаба.

Влияние белимумаба на фармакокинетику других препаратов не изучено.

Не установлена эффективность белимумаба у пациентов с тяжёлым активным волчаночным нефритом или тяжёлым волчаночным поражением центральной нервной системы. Не изучена эффективность белимумаба при комбинации с другими биологическими препаратами или с циклофосфамидом (внутривенно). Применение белимумаба в таких случаях не рекомендуется.

В клинических исследованиях смертность при применении белимумаба была сопоставима со смертностью при применении плацебо. Причинами летальных исходов были инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и суицид.

Белимумаб следует вводить в условиях, которые позволяют оказать неотложную помощь в случае развития аллергических, анафилактических и инфузионных реакций.

На фоне применении белимумаба побочные реакции со стороны психики (тяжёлая депрессия, суицидальное поведение) в большинстве случае наблюдались у пациентов с указанием в анамнезе на депрессию или другие серьёзные психические нарушения; эти пациенты в большинстве случаев получали психотропные препараты. Неизвестно, повышает ли белимумаб риск развития этих нарушений.

Пациентов, получающих белимумаб, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу при ухудшении депрессии, суицидальных мыслях или изменении настроения.

Живые вакцины не следует вводить за 30 дней до и во время терапии белимумабом, так как клиническая безопасность одновременного применения не установлена.

Не имеется данных о возможности вторичного инфицирования пациентов, получающих белимумаб, от лиц, которым вводили живые вакцины, или о влиянии белимумаба на новую иммунизацию. Учитывая механизм действия, белимумаб может нарушать развитие иммунного ответа.

Случаев малигнизации на фоне применения белимумаба не отмечено.

Белимумаб не рекомендуется комбинировать с биологическими медицинскими препаратами или циклофосфамидом для внутривенного введения.

Долгосрочные доклинические исследования по изучению канцерогенности белимумаба не проводились. Мутагенный потенциал белимумаба не оценивался.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения белимумаба у детей не изучены.

• АТХ

  L04AA26, L04AG04

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Код МКБ 10

  M32 Системная красная волчанка

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)