Беназеприл

Беназеприл оказывает гипотензивное действие.

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.

Беназеприл — пролекарство, которое после гидролиза превращается в активный метаболит — беназеприлат, ингибирует ангиотензинпревращающий фермент и блокирует переход ангиотензина I в ангиотензин II, снижает сосудосуживающее действие ангиотензина II и его стимулирующее влияние на продукцию альдостерона. Кроме того, вызывает некоторое расширение вен, уменьшает преднагрузку. На фоне применения беназеприла не наблюдается рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений в ответ на уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента приводит к снижению деградации брадикинина, обладающего вазодилатирующей активностью.

После приёма внутрь гипотензивный эффект развивается через 1 час, достигает максимума через 2–4 часа и продолжается до 24 часа.

Максимальный гипотензивный эффект достигается через неделю курсового применения беназеприла.

Выраженность гипотензивного эффекта не зависит от возраста, расовой принадлежности и исходных значений активности ренина плазмы.

При внезапной отмене препарата резкого подъёма артериального давления не наблюдается.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью добавление беназеприла к стандартной терапии приводит к увеличению МОК, повышению переносимости физической нагрузки, снижению давления заклинивания в лёгочной артерии, системного артериального давления и уменьшению симптомов сердечной недостаточности.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) на фоне заболеваний почек различного генеза длительное лечение препаратом приводит к уменьшению протеинурии и снижению риска дальнейшего ухудшения функции почек на 53 %.

Абсорбция из желудочно-кишечного тракта — 37 %. Беназеприл быстро превращается в фармакологически активный метаболит — беназеприлат. Время достижения максимальных концентраций в плазме крови беназеприла и беназеприлата составляет 30 минут и 60–90 минут соответственно. Биодоступность беназеприлата — около 28 %. Приём после еды замедляет абсорбцию, но количество всасывающегося и превращающегося в активный метаболит беназеприла не изменяется.

Связь с белками плазмы (преимущественно — с альбумином) беназеприла и беназеприлата составляет около 95 % (с возрастом не изменяется).

Объём распределения беназеприлата в равновесном состоянии — около 9 л. В диапазоне доз от 5 до 20 мг, величина AUC и максимальных концентраций беназеприла и беназеприлата примерно пропорциональны дозе. При применении в более широком диапазоне доз (2–80 мг) отмечены небольшие, но статистически значимые отклонения от пропорциональной зависимости от дозы, что объясняется насыщаемым связыванием беназеприлата с ангиотензинпревращающим ферментом.

Беназеприл не кумулирует. Беназеприлат кумулирует в незначительной степени; AUC при достижении C_ss примерно на 20 % больше, чем после первой дозы препарата. Период полувыведения беназеприлата составляет 10–11 часов. C_ss в плазме достигается через 2–3 дня. Беназеприл в значительной степени метаболизируется путём ферментативного гидролиза, главным образом в печени. Двумя последующими метаболитами являются ацилглюкуронидные конъюгаты беназеприла и беназеприлата.

Беназеприлат выводится почками и с желчью; у пациентов с нормальной функцией почек преобладает почечное выведение. В моче количество беназеприла — менее 1 %, беназеприлата — около 20 % от принятой дозы. Выведение беназеприла из плазмы заканчивается через 4 часа. Выведение беназеприлата протекает двухфазно: период полувыведения начальной фазы — около 3 часов, конечной — около 22 часов. Наличие конечной фазы выведения указывает на прочное связывание беназеприлата с ангиотензинпревращающим ферментом.

У пациентов с артериальной гипертензией C_ss беназеприлата в плазме зависит от величины суточной дозы.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью вследствие некоторого замедления выведения активного вещества, по сравнению со здоровыми лицами или пациентами с артериальной гипертензией, C_ss беназеприлата в плазме крови несколько выше.

При нарушениях функции печени (в том числе на фоне цирроза печени) фармакокинетика беназеприлата не изменяются и нет необходимости в коррекции режима дозирования.

Фармакокинетические параметры беназеприла и беназеприлата у пожилых больных, у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) или при нефротическом синдроме существенно не изменяются.

При почечной недостаточности тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) замедляется выведение беназеприлата и, как следствие, возможна кумуляция. Беназеприл и беназеприлат выводятся из плазмы даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, фармакокинетические параметры в этих случаях такие же, как у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек. Внепочечный клиренс (например, метаболический или выведение с желчью) частично компенсирует снижение почечного клиренса.

Регулярно осуществляемый гемодиализ, начатый по крайней мере спустя 2 часа после приёма беназеприла, не изменяет существенно концентрации беназеприла и беназеприлата в плазме. Необходимости в приёме дополнительной дозы препарата после проведения гемодиализа нет. С помощью гемодиализа из организма выводится лишь очень небольшое количество беназеприлата.

• Гипертоническая болезнь;
• симптоматические артериальные гипертензии;
• сердечная недостаточность.

• Гиперчувствительность к беназеприлу или другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отёк;
• системная красная волчанка;
• системная склеродермия;
• гипоплазия костного мозга;
• цереброваскулярная недостаточность;
• гиперкалиемия;
• стеноз почечных артерий;
• единственная почка;
• почечный трансплантат;
• нарушение функций печени и почек;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Беназеприл противопоказан к применению при беременности.

Ингибиторы АПФ при назначении их беременным женщинам могут вызывать патологию плода и новорождённого, а также приводить к их гибели. В мировой литературе сообщено о нескольких таких случаях. Если наличие беременности установлено, ингибиторы АПФ должны быть как можно скорее отменены.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорождённого, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа у новорождённых, анурию, обратимую и необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также описано маловодие, предположительно обусловленное нарушением функции почек плода; маловодие в таких случаях сопровождалось развитием у плода контрактур суставов конечностей, деформацией лицевого черепа и гипоплазией лёгких. Кроме того, сообщалось о преждевременных родах, замедлении внутриутробного развития плода и преждевременном закрытии артериального протока, хотя в этих случаях связь патологических явлений с применением ингибиторов АПФ неясна.

Применение в период грудного вскармливания

Установлено, что беназеприл и беназеприлат выделяются с грудным молоком, но их максимальная концентрация составляет 0,3 % от концентрации в плазме крови. Фракция беназеприла, поступающая в системную циркуляцию младенца, должна быть незначительна.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Безопасность и эффективность беназеприла у детей в настоящее время не установлены.

Средняя суточная доза — 10–20 мг; кратность назначения 1–2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза составляет 40 мг.

Частота встречаемости оценивается следующим образом: очень редко — <0,01 %, редко — от ≥0,01 % до <0,1 %, нередко — от ≥0,1 % до <1 %, часто — от ≥1 % до <10 %, очень часто — ≥10 %.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко — клинически выраженная артериальная гипотензия, боль в грудной клетке, стенокардия, аритмии; очень редко — инфаркт миокарда.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — симптомы диспепсии; редко — диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — гепатит (преимущественно холестатический), холестатическая желтуха.

Со стороны кожных покровов

Часто — сыпь, приливы к лицу, зуд, фотосенсибилизация; редко — пузырчатка; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — учащение мочеиспускания; редко — повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко — нарушения функции почек.

Со стороны дыхательной системы

Часто — непродуктивный кашель, который может приводить к раздражению глотки и гортани и охриплости голоса.

Со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы

Часто — головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; редко — сонливость, бессонница, повышенная нервная возбудимость, парестезии.

Со стороны системы кроветворения

Очень редко — гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов чувств

Очень редко — шум в ушах, нарушения вкусовых ощущений.

Аллергические реакции

Редко — ангионевротический отёк, отёк губ и/или лица.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко — артралгии, артрит, миалгии.

Симптомы передозировки беназеприлом

Выраженная артериальная гипотензия.

Лечение передозировки беназеприлом

В случае недавнего приёма беназеприла следует промыть желудок (вызвать рвоту).

Несмотря на то, что активный метаболит — беназеприлат — подвергается диализу лишь в небольшой степени, эта процедура может быть показана в случае передозировки у пациентов со значительно нарушенной функцией почек, с целью поддержать нормальную элиминацию.

В случае выраженной артериальной гипотензии проводят внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида.

Диуретики, этанол, алдеслейкин, местные анестетики, антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, БМКК, леводопа увеличивают риск чрезмерного снижения артериального давления.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препараты K⁺ или заменители поваренной соли, содержащие K⁺, — увеличивают риск развития гиперкалиемии. При необходимости совместного применения таких лекарственных средств, рекомендуется более частый контроль концентрации K⁺ в крови.

Беназеприл повышает токсичность солей лития. Эти лекарственные препараты следует применять одновременно с осторожностью, рекомендуется частое определение концентрации Li⁺ в сыворотке крови. Риск токсического действия Li⁺ может повыситься, если одновременно применяется диуретический препарат.

Нестероидные противовоспалительные средства, эстрогены, лекарственные средства с α-адреностимулирующей активностью и глюкокортикостероиды снижают гипотензивный эффект беназеприла.

В контролируемых клинических исследованиях индометацин не влиял на выраженность гипотензивного действия беназеприла.

Лекарственные средства, вызывающие угнетение костного мозга, способны повышать риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.

Если монотерапия беназеприлом не приводит к достаточному снижению артериального давления, может быть дополнительно назначен другой гипотензивный препарат (тиазидный диуретик или БМКК первоначально в небольшой дозе).

Для предотвращения риска резкого снижения артериального давления в ответ на приём первой дозы препарата (феномен «первой дозы») пациент должен находиться под тщательным наблюдением.

У большинства больных с хронической сердечной недостаточностью приём препарата 1 раз в день является эффективным. У некоторых пациентов наилучший результат достигается при приёме препарата 2 раза в день. Пациентам с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью обычно требуются меньшие дозы, чем больным с лёгкой и умеренной степенью сердечной недостаточности.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ (в том числе беназеприл), вследствие их возможного воздействия на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая брадикинин, могут развиваться разнообразные, в том числе серьёзные, побочные реакции. У пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ, включая беназеприл, сообщалось о развитии ангионевротического отёка лица, губ, языка, голосовой щели и гортани. В таких случаях препарат необходимо немедленно отменить, провести соответствующее лечение и обеспечить регулярное наблюдение до полного и стабильного устранения жалоб и симптомов. Отёк, ограниченный лицом и губами, обычно разрешается после назначения антигистаминных лекарственных средств или даже без лечения. Ангионевротический отёк, распространяющийся на гортань, может быть фатальным. В тех случаях, когда вовлечены язык, голосовая щель или гортань, должна быть немедленно назначена соответствующая терапия — подкожно эпинефрин в разведении 1:1 000 (0,3–0,5 мл) и предприняты меры для обеспечения проходимости дыхательных путей. Частота развития ангионевротического отёка во время лечения ингибиторами АПФ выше у пациентов негроидной расы. Возможно развитие анафилактоидных реакций у пациентов, получавших ингибиторы АПФ в период проведения гемодиализа с использованием высокопроточных мембран, а также у пациентов, которым проводился аферез ЛПНП с использованием для адсорбции сульфата декстрана.

В редких случаях, также, как и при лечении другими ингибиторами АПФ, описано клинически выраженное снижение артериального давления (обычно у пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови или гипонатриемии на фоне длительной диуретической терапии, ограничения поваренной соли в диете, диализа, диареи или рвоты). Перед началом лечения беназеприлом необходимо провести коррекцию объёма циркулирующей крови и концентрации Na⁺ в крови. В случае развившегося чрезмерного снижения артериального давления пациента следует уложить и при необходимости ввести внутривенно физиологический раствор. Лечение препаратом может быть возобновлено только после нормализации артериального давления и объёма циркулирующей крови.

У пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может осложниться чрезмерным снижением артериального давления, которое в ряде случаев сопровождается олигурией и/или азотемией, а также (редко) острой почечной недостаточностью. У таких пациентов лечение должно начинаться при условии строгого медицинского наблюдения; тщательное наблюдение должно продолжаться в течение первых 2 недель лечения и каждый раз при увеличении доз беназеприла или диуретиков.

Ингибиторы АПФ (каптоприл) могут вызывать угнетение костномозгового кроветворения (агранулоцитоз, более часто — у пациентов с поражением почек, особенно если у них также имели место такие диффузные заболевания соединительной ткани, как СКВ или склеродермия). В настоящее время нет сообщений о развитии подобных явлений при приёме беназеприла. Тем не менее для пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, особенно в случае поражения почек, следует иметь в виду необходимость регулярного контроля количества лейкоцитов в периферической крови.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, описаны редкие случаи развития холестатического гепатита и отдельные случаи острой печёночной недостаточности (вплоть до летального исхода). Механизм подобных осложнений неясен. При возникновении у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, желтухи или при существенном повышении активности «печёночных» ферментов ингибиторы АПФ должны быть отменены, а пациент — находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Ингибиторы АПФ при назначении в период беременности могут вызывать патологию плода и новорождённого, а также приводить к их гибели. В мировой литературе имеются сообщения о нескольких таких случаях (при наступлении беременности ингибиторы АПФ должны быть отменены как можно скорее). Назначение ингибиторов АПФ во II–III триместрах беременности может сопровождаться развитием патологии плода и новорождённого (артериальная гипотензия, гипоплазия черепа, анурия, развитие почечной недостаточности). Также описано маловодие, предположительно обусловленное нарушением функции почек плода (может сопровождаться развитием контрактур суставов у плода, деформации лицевого черепа и гипоплазии лёгких). Кроме того, сообщалось о преждевременных родах, замедлении внутриутробного развития плода и преждевременном закрытии артериального протока, хотя в этих случаях связь патологических явлений с применением ингибиторов АПФ неясна.

Беназеприл и беназеприлат проникают в грудное молоко, C_max — 0,3 % от концентрации в плазме (то есть доза беназеприла, поступающая в системную кровоток младенца, должна быть незначительна). Однако, несмотря на очень малую вероятность развития побочных эффектов у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, использование беназеприла в период лактации не рекомендуется.

В случае соответствующей предрасположенности у пациентов могут возникнуть нарушения функции почек. У пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вследствие этого лечение ингибиторами АПФ у них может сопровождаться развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (редко) острой почечной недостаточности. При артериальной гипертензии, развившейся вследствие одностороннего или двустороннего стеноза почечных артерий, лечение беназеприлом сопровождалось транзиторным повышением мочевины и креатинина в сыворотке крови (обратимы после отмены препарата). У подобных пациентов во время нескольких первых недель терапии ингибиторами АПФ необходимо регулярно контролировать функцию почек. Повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови (обычно небольшое и транзиторное) может развиться и у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без предшествующей патологии сосудов почек, особенно при назначении беназеприла совместно с диуретиком.

У больных, принимающих ингибиторы АПФ, возможно развитие стойкого непродуктивного кашля, предположительно обусловленного ингибированием деградации эндогенного брадикинина. Кашель такого типа всегда прекращается после отмены препарата.

Перед проведением хирургического вмешательства следует проинформировать анестезиолога о лечении ингибиторами АПФ, так как для анестезии могут использоваться лекарственные средства, снижающие артериальное давления (снижение артериального давления должно устраняться путём увеличения объёма циркулирующей крови).

В редких случаях во время лечения ингибиторами АПФ может развиваться гиперкалиемия. До настоящего времени не известны случаи необходимости отмены беназеприла из-за гиперкалиемии у пациентов без заболеваний почек. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременный приём препаратов K⁺. У пациентов с прогрессирующими хроническими заболеваниями почек следует регулярно контролировать концентрацию K⁺ в сыворотке крови.

Так же, как и при лечении другими вазодилататорами, требуется особая осторожность при назначении ингибиторов АПФ больным, имеющих стеноз аортального или митрального клапана.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения.

• АТХ

  C09AA07

• Фармакологическая группа

  Ингибиторы АПФ

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I50.9 Сердечная недостаточность неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)