Бендамустин

Бендамустин оказывает противоопухолевое, алкилирующее действие.

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрёстных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и её синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтверждён в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак лёгкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак лёгкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрёстную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрёстная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрёстной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² поверхности тела бета-фаза элиминации (AUC_1/2β) составляет 28,3 минуты. Объём распределения при 30-минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объём распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном Кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (>95 %), главным образом, с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путём выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP 1А2 цитохрома P450. in vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, CYP 2С9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP 3A4.

Выведение

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м² поверхности тела составило 639.4 мл/мин. Около 20 % введённой дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов. Количество экскретируемого с почками неизменённого бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окислённый метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

При 30-70 % опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении C_max, T_max, AUC, AUC_1/2β, объёма распределения и выведения.

Фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин, в том числе находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении C_max, T_max, AUC, AUC_1/2β, объёма распределения и выведения.

Пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).
• Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-ой линии.
• Терапия первой линии множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по Дьюри-Сальмону) в комбинации с преднизолоном для пациентов старше 65 лет, которым не показана аутологичная трансплантация стволовых клеток и у которых имеются клинические проявления нейропатии на момент постановки диагноза, препятствующие использованию терапии с включением талидомида или бортезомиба.

• Повышенная чувствительность к бендамустину;
• умеренная и выраженная печёночная недостаточность;
• желтуха;
• количество нейтрофилов менее 1 500/мкл и/или тромбоцитов менее 75 000/мкл;
• хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;
• инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

• Лёгкая печёночная недостаточность;
• нарушения функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьёзных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии.

Применение при беременности

Специальных исследований о возможности применения бендамустина при беременности не проведено.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлены признаки тератогенности и мутагенности.

Бендамустин противопоказан к применению при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

В настоящее время нет данных о способности бендамустина проникать в грудное молоко.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Мужчинам и женщинам на фоне терапии и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надёжные методы контрацепции.

Мужчины до начала терапии бендамустином должны быть предупреждены о потенциальном риске для их репродуктивных способностей.

Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском необратимого бесплодия, обусловленным применением бендамустина.

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Применяется внутривенно.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Бендамустин 100 мг/м² внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 28-дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3–4-й степени или негематологической токсичности ≥2-й степени выраженности введение бендамустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥1 000/мкл и количества тромбоцитов ≥75 000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1-й степени и менее.

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3–4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м². В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3–4-й степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м².

Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3–4-й степени токсичности дозу Бендамустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м².

Неходжкинская лимфома

Монотерапия: бендамустин 120 мг/м² в виде 60-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов).

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м². В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м².

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3–4-й степени дозу бендамустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м². В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3–4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м².

Комбинированная терапия: бендамустин в дозе 60 мг/м² поверхности тела внутривенно в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-й по 5-й дни, винкристин внутривенно в 1-й день, преднизолон 100 мг/м² внутривенно ежедневно с 1-й по 5-й дни каждого 21-дневного цикла.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл. При лёгкой степени печёночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность АЛТ и/или ACT в 2,5–10 раз выше верхней границы нормы или концентрация сывороточного билирубина выше верхней границы нормы в 1,5–3 раза) или тяжёлой печёночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови выше верхней границы нормы более чем в 3 раза) бендамустин применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5–10-минутной экспозиции необходимая доза бендамустина растворяется в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несёт приготовившее его лицо.

Со стороны системы кроветворения

Очень часто — лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто — кровотечения; очень редко — гемолиз.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, боль в животе, диспепсия; часто — диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — аритмия, тахикардия, снижение артериального давления; нечасто — выпот в полости перикарда; редко — острая сосудистая недостаточность; очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-лёгочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы

Часто — нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко — фиброз лёгких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль, головокружение, бессонница; часто — нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко — повышенная сонливость, афония; очень редко — парестезии, периферическая сенсорная невропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит.

Дерматологические реакции

Очень часто — алопеция; часто — кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулёзная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — боль в спине; часто — артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Аллергические реакции

Часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко — анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактический шок.

Со стороны половой системы

Часто — аменорея; очень редко — бесплодие.

Местные реакции

Часто — боль в месте инъекции, эритема; редко — некроз окружающих тканей.

Прочие

Очень часто — повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто — периферические отёки, гипокалиемия; редко — сепсис; очень редко — синдром лизиса опухоли.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Симптомы

При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м² у пациентов на 7–21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала Q–T, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца Т и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Лечение

Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики, бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14–20 день, восстановление — через 3–5 недель.

При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печёночных ферментов.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Мужчинам и женщинам на фоне терапии и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надёжные методы контрацепции. Мужчины до начала терапии бендамустином должны быть предупреждены о потенциальном риске для их репродуктивных способностей. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском необратимого бесплодия, обусловленным применением бендамустина.

При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Исследования воздействия препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако во время терапии препаратом отмечались атаксия, периферическая невропатия, сонливость. Если подобные явления отмечаются, пациентам следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

• АТХ

  L01AA09

• Фармакологическая группа

  Алкилирующие препараты

• Коды МКБ 10

  C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

  C83 Диффузная неходжкинская лимфома

  C85 Другие и неуточнённые типы неходжкинской лимфомы

  C90 Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)