Бенрализумаб

Механизм действия

Бенрализумаб представляет собой антиэозинофильное гуманизированное, афукозилированное, моноклональное антитело (IgG1/каппа). Бенрализумаб связывается с альфа-субъединицей рецептора к человеческому интерлейкину-5 (IL-5Rα), обладая высоким сродством (16 пМ) и специфичностью. Рецептор к IL-5 находится на поверхности эозинофилов и базофилов. Отсутствие фукозы в Fc домене бенрализумаба облегчает процесс связывания (45,5 нМ) с FcγRHI-рецепторами на поверхности иммунных эффекторных клеток, таких как натуральные киллеры, что приводит к апоптозу эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).

Эозинофильное воспаление является важным компонентом патогенеза бронхиальной астмы. В эозинофилах содержатся медиаторы воспаления (такие как эйкозаноиды, лейкотриены, цитокины) и белковые гранулы (такие как эозинофильный катионный белок, эозинофильная пероксидаза, эозинофильный нейротоксин и главный основной белок). Бенрализумаб, посредством АЗКЦ, уменьшает эозинофильное воспаление.

Фармакодинамические свойства

Фармакодинамический ответ (уменьшение количества эозинофилов в крови) после подкожного введения препарата пациентам с бронхиальной астмой изучалось в 12-недельном исследовании фазы II. Пациенты получали в виде подкожных инъекций бенрализумаб в одной из трёх доз (25 мг (n = 7), 100 мг (n = 6) и 200 мг (n = 6)) или плацебо (n =  6) однократно каждые 4 недели (всего 3 дозы). Исходная медиана количества эозинофилов до начала лечения составляла 400, 200, 120 и 200 клеток/мкл для групп бенрализумаба 25 мг, 100 мг, 200 мг и плацебо, соответственно. Снижение количества эозинофилов в крови после подкожного введения бенрализумаба было отмечено для всех доз и не наблюдалось в группе плацебо. Через 24 часа после введения препарата отмечалось полное или практически полное снижение медианы количества эозинофилов в крови (0, 0 и 5 клеток/мкл, соответственно). В группе плацебо медиана количества эозинофилов в крови не изменилась. Эффект в отношении количества эозинофилов сохранялся на протяжении терапии.

В клиническом исследовании фазы I изучалось влияние бенрализумаба на эозинофилы в слизистой оболочке дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой, с содержанием эозинофилов в мокроте 2,5 % и более. Пациенты получали бенрализумаб 100 мг или 200 мг подкожно однократно каждые четыре недели в течение 8 недель (общее количество пациентов в общей группе бенрализумаба n = 9) или плацебо (n = 5). По окончании 12-недельного периода лечения медиана снижения количества эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей в общей группе бенрализумаба составила 96 % по сравнению с 47 % в группе плацебо (статистически значимое различие, р = 0,039).

В клиническом исследовании фазы I лечение бенрализумабом также сопровождалось снижением уровня базофилов крови, и в исследованиях фазы I и фазы II — снижением сывороточной концентрации веществ, содержащихся в гранулах эозинофилов, таких как эозинофильный нейротоксин и эозинофильный катионный белок.

В исследованиях фазы I и II после введения бенрализумаба в рекомендованной дозе медиана абсолютного количества эозинофилов в крови составила 0 клеток/мкл, что соответствует медиане снижения на 100 %. Это снижение было отмечено уже при первом измерении, после 4 недель терапии, и сохранялось на протяжении терапии.

Иммуногенность

В целом, антитела к исследуемому препарату были обнаружены у 107 из 809 (13 %) пациентов, получавших бенрализумаб по рекомендованной схеме в течение 48 и 56 недель. У большинства пациентов с наличием антител были выявлены нейтрализующие антитела. Наличие антител к бенрализумабу ассоциировалось с повышением клиренса бенрализумаба и повышенным уровнем эозинофилов в крови у пациентов с высокими титрами антител к препарату в сравнении с пациентами без антител. Данных о наличии связи между образованием антител к препарату и эффективностью и безопасностью препарата не получено.

Представленные данные были получены у пациентов с наличием антител к бенрализумабу по результатам специфических методов определения. Наблюдаемая частота образования антител (в том числе, нейтрализующих) может зависеть от нескольких факторов, включая анализ чувствительности и специфичности, метод определения антител, хранение проб, время сбора проб, применение сопутствующих препаратов и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты случаев образования антител к бенрализумабу с таковой к другим препаратам в других исследованиях может давать недостоверные результаты.

Фармакокинетика бенрализумаба у пациентов с бронхиальной астмой изменялась пропорционально дозе подкожно вводимого бенрализумаба (от 2 мг до 200 мг).

Всасывание

После подкожного введения пациентам с бронхиальной астмой период полуабсорбции составлял 3,5 дня. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики расчётная абсолютная биодоступность составила приблизительно 59 %, клинически значимые различия в биодоступности при введении в область живота, бедра или плеча не наблюдались.

Распределение

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики центральный и периферический объём распределения бенрализумаба составил 3,1 л и 2,5 л, соответственно, у пациента с массой тела 70 кг.

Метаболизм

Бенрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело класса IgGl. Бенрализумаб расщепляется с участием протеолитических ферментов, которые широко распределены по всему организму человека и не локализованы только в печени.

Выведение

Популяционный анализ фармакокинетики бенрализумаба продемонстрировал, что фармакокинетика препарата носит линейный характер, и его выведение из организма не зависит от связывания с каким-либо рецептором. Рассчитанный системный клиренс бенрализумаба составляет 0,29 л/день у пациента с массой тела 70 кг. После подкожного введения период полувыведения составляет приблизительно 15,5 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилой возраст (≥ 65 лет)

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что возраст пациента не влиял на фармакокинетику бенрализумаба.

Пол, раса

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что пол и расовая принадлежность существенно не влияли на клиренс бенрализумаба.

Нарушение функции почек

Клинических исследований для изучения влияния нарушения функции почек на фармакокинетические параметры бенрализумаба не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс бенрализумаба у пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 80 мл/мин сопоставим с клиренсом бенрализумаба у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о пациентах с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин ограничены; тем не менее, бенрализумаб не выводится почками.

Нарушение функции печени

Клинических исследований бенрализумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Метаболизм в печени не является основным способом выведения моноклональных антител класса IgG; изменение функции печени не должно сопровождаться изменением клиренса бенрализумаба. Согласно результатам популяционного анализа фармакокинетики, исходные параметры биомаркеров функции печени (АЛТ, ACT и билирубин) не оказывают клинически значимого эффекта на клиренс бенрализумаба.

Детский возраст

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что фармакокинетика бенрализумаба у подростков в возрасте 12–17 лет соответствовала таковой у взрослых. Бенрализумаб не изучался у детей в возрасте 5–11 лет.

Лекарственные взаимодействия

Клинических исследований для изучения лекарственных взаимодействий не проводилось. Ожидается, что применение бенрализумаба не будет оказывать какого-либо влияния на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов. Согласно результатам популяционного анализа, часто применяемые одновременно с бенрализумабом препараты у пациентов с бронхиальной астмой не оказывают никакого влияния на клиренс бенрализумаба.

Тяжёлая бронхиальная астма с эозинофильным фенотипом у взрослых пациентов в качестве дополнительной поддерживающей терапии.

• Повышенная чувствительность к бенрализумабу;
• возраст до 18 лет.

• Беременность;
• период грудного вскармливания;
• пациенты с повышенным риском развития гельминтных инвазий.

Применение при беременности

Данных о применении препарата у беременных в клинических исследованиях недостаточно для информирования о рисках, связанных с применением препарата.

Моноклональные антитела, такие как бенрализумаб, проникают через плацентарный барьер, и по мере прогрессирования беременности проницаемость плаценты для бенрализумаба увеличивается. Следовательно, потенциальное воздействие на плод наиболее вероятно во II и III триместрах беременности.

В исследовании влияния препарата на развитие плода в пренатальный и постнатальный периоды беременные яванские макаки получали бенрализумаб с 20 по 22 день гестации (в зависимости от срока определения беременности), на 35 день гестации, один раз в 14 дней в течение всего периода гестации и затем спустя 1 месяц после родов в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг внутривенно болюсно. Применение бенрализумаба не сопровождалось развитием нежелательных реакций у матери, плода или новорождённого, а также нарушением постнатального развития. Рекомендуется избегать применения бенрализумаба при беременности. Назначение бенрализумаба беременным женщинам возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает любые возможные риски для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли бенрализумаб в молоко животных или грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для ребёнка, получающего грудное вскармливание. Следует оценить пользу грудного вскармливания для здоровья и развития новорождённого, пользу от терапии бенрализумабом для матери и принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о приостановлении/прекращении терапии бенрализумабом.

Фертильность

Исследований по изучению влияния препарата на фертильность у людей не проводились.

Влияние бенрализумаба на фертильность изучалось в исследовании с повторным введением препарата на протяжении 9 месяцев яванским макакам внутривенно в дозах до 25 мг/кг или подкожно в дозах до 30 мг/кг однократно каждые 2 недели (что приблизительно в 409 и 275 раз выше максимальной рекомендованной дозы у человека на основании AUC, и в 396 и 193 раза выше максимальной рекомендованной дозы у человека на основании C_max). Влияния бенрализумаба на репродуктивную функцию у самцов и самок отмечено не было.

Подкожно.

Профиль безопасности

В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжёлой бронхиальной астмой и эозинофильным фенотипом наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями были головная боль и фарингит.

Побочные реакции в клинических исследованиях

В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы III продолжительностью от 48 до 56 недель лечения 1663 пациента с тяжёлой неконтролируемой бронхиальной астмой получали бенрализумаб. В Таблице 1 представлены побочные реакции, отмеченные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших бенрализумаб 30 мг однократно каждые 4 недели (первые 3 дозы), а затем каждые 8 недель. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неуточнённой частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты реакции представлены в порядке убывания серьёзности.

Таблица 1. Перечень побочных реакций бенрализумаба

¹Фарингит включал в себя следующие термины: «фарингит», «бактериальный фарингит», «вирусный фарингит», «стрептококковый фарингит».

²Реакции гиперчувствительности включали в себя следующие термины: «крапивница», «папулёзная крапивница» и «кожная сыпь» (см. раздел «Меры предосторожности»).

Описания отдельных побочных реакций

Реакции в месте введения

В плацебо-контролируемых исследованиях реакции в месте введения (такие как боль, эритема, кожный зуд, папула) имели место у 2,2 % пациентов, получавших бенрализумаб в рекомендованной дозе, и у 1,9 % пациентов в группе плацебо.

Постмаркетинговые данные

Как правило, достоверная оценка частоты побочных реакций не представляется возможной, поскольку информацию получают в виде спонтанных сообщений от популяции неустановленного размера. Следовательно, такие побочные реакции являются реакциями неуточнённой частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: анафилаксия (определяемая групповыми терминами предпочтительного употребления: «анафилактическая реакция», «ангионевротический отёк»).

В клинических исследованиях пациенты с эозинофилией получали препарат подкожно в дозах до 200 мг, при этом каких-либо дозозависимых токсических реакций не наблюдалось. Специфическое лечение передозировки бенрализумабом отсутствует. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и вести наблюдение за состоянием пациента.

Клинических исследований по изучению лекарственных взаимодействий не проводилось. Ферменты семейства цитохрома P450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белками не вовлечены в клиренс бенрализумаба. Экспрессия IL-5Rα на гепатоцитах не была установлена. Снижение количества эозинофилов не сопровождается системным изменением уровня провоспалительных цитокинов.

Препарат не предназначен для лечения обострения бронхиальной астмы. Следует информировать пациентов о необходимости обратиться к врачу, если после начала терапии добиться контроля заболевания не удалось, или имеет место ухудшение течения заболевания.

После начала применения препарата не следует резко отменять пероральные глюкокортикостероиды. При необходимости, снижение дозы пероральных глюкокортикостероидов следует производить поэтапно и под наблюдением врача. Лечащему врачу следует периодически повторно оценивать необходимость продолжения терапии препаратом.

Реакции гиперчувствительноcmи

После введения препарата отмечались реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия, ангионевротический отёк, крапивница, папулёзная крапивница, кожная сыпь). Эти реакции могут развиваться в течение нескольких часов после введения препарата, однако, в некоторых случаях реакции развиваются позже (спустя несколько дней). При симптомах реакции гиперчувствительности пациенту следует прекратить применение препарата.

Паразитарные инвазии (гельминтозы)

Эозинофилы могут принимать непосредственное участие в развитии иммунологической реакции организма в ответ на паразитарную инвазию. Пациенты с гельминтозами были исключены из клинических исследований. Вероятность изменения реакции организма на гельминтоз при введении препарата не установлена.

Перед началом применения препарата необходимо провести лечение ранее выявленного гельминтоза. Если паразитарная инвазия развилась на фоне применения препарата, и пациент не отвечает на применение противогельминтных средств, необходимо прекратить лечение препаратом до разрешения паразитарной инвазии.

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

• АТХ

  R03DX10

• Фармакологическая группа

  Прочие респираторные средства

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)