Бевацизумаб

Бевацизумаб оказывает противоопухолевое действие.

Бевацизумаб — гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывается с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) и нейтрализует его. Бевацизумаб ингибирует связывание фактора роста эндотелия сосудов с его рецепторами 1 и 2 типа (Flt-1, KDR) на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации опухоли и угнетению её роста.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумабсостоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

При внутривенном введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг в течение 90 минут его фармакокинетика была линейной. При введении бевацизумаба 1 раз в неделю каждые 2 недели, или каждые 3 недели в дозах от 1 до 10 мг/кг объём распределения составил 2,66 и 3,25 л у женщин и мужчин соответственно. После однократного внутривенного введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной молекулы IgG₁. Клиренс бевацизумаба варьирует в зависимости от массы тела, пола и опухолевой нагрузки. После коррекции дозы с учётом массы тела клиренс бевацизумаба составлял 0,207 л/сут у женщин и 0,262 л/сут у мужчин. Объём распределения и клиренс соответствуют начальному периоду полувыведния — 1,4 дня и конечному периоду полувыведения– 20 и 19 дней у женщин и мужчин соответственно. Этот период полувыведения аналогичен конечномупериоду полувыведния человеческого эндогенного IgG₁, который составляет 18–23 дня. У пациентов с низким содержанием альбумина (≤29 г/дл) и высоким уровнем ЩФ (≥484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания) клиренс бевацизумаба примерно на 20 % выше, чем у пациентов со средними значениями лабораторных показателей.

Метастатический колоректальный рак

В комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Местно рецидивирующий или метастатический рак молочной железы

В качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.

Распространённый неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак лёгкого

В качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.

Распространённый и/или метастатический почечно-клеточный рак

В качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2а.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ))

• В комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой;
• в монотерапии или в комбинации с иринотеканом при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины

• В качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространённом (IIIB, IIIC и IV стадии по классификации Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO)) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины;
• в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем, чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF;
• в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.

• Повышенная чувствительность к бевацизумабу, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам;
• почечная и печёночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены);
• метастазы в центральной нервной системе;
• беременность;
• период кормления грудью.
• детский возраст до 18 лет.

• Артериальная тромбоэмболия в анамнезе;
• сахарный диабет;
• возраст старше 65 лет;
• врождённый геморрагическом диатез и приобретённая коагулопатия;
• приём антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом;
• клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе);
• артериальная гипертензия;
• венозная тромбоэмболия;
• на фоне заживления ран;
• кровотечение;
• кровохаркание;
• желудочно-кишечная перфорация в анамнезе;
• синдром задней обратимой энцефалопатии;
• нейтропения;
• протеинурия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения бевацизумаба при человеческой беременности не проводилось.

Исследования на животных (кролики) выявили признаки тератогенности. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Допускается применение бевацизумаба при беременности, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Нет сведений о проникновении бевацизумаба в грудное молоко. Поскольку человеческие IgG₁ секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на грудного ребёнка после инъекции.

Противопоказано применение бевацизумаба в период грудного вскармливания и в течение 6 месяцев после отмены бевацизумаба.

Фертильность

Бевацизумаб может влиять на фертильность. Дозозависимое снижение массы яичников и матки, пролиферация эндометрия, изменение менструального цикла, задержка развития фолликулов и отсутствие прогестерона отмечались у самок обезьян cynomolgus при введении бевацизумаба в дозах 10 или 50 мг/кг в течение 13 или 26 недель.

Планирование беременности

Поскольку эффект действия бевацизумаба может сохраняться в течение длительного времени после его отмены, женщинам и мужчинам репродуктивного возраста в период лечения бевацизумабом и после его отмены (в течение 6 месяцев) рекомендовано использовать контрацептивы.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась, так как печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, так как почки не являются основными органами метаболизма и выведения бевацизумаба.

Имеются ограниченные данные фармакокинетики бевацизумаба у детей и подростков. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объёмом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых пациентов с солидными опухолями.

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3–4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.

Частота приёма, длительность применения зависит от показаний, клинической ситуации и устанавливается индивидуально.

Внутривенно капельно.

В качестве терапии первой линии: 5 мг/кг 1 раз в 2 неделю или 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

В качестве терапии второй линии: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

Наиболее серьёзные

Перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая лёгочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого), артериальная тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы

Кровотечения, рвота, диарея, колит, астения, непроходимость кишечника, боли в животе.

Со стороны дыхательной системы

Ринит, одышка, носовое кровотечение, лёгочная тромбоэмболия, гипоксия, инфекции, нарушение дыхания.

Со стороны системы крови

Нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения, протеинурия, тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипербилирубинемия.

Со стороны кожных покровов

Сухость кожи, нарушение заживления ран, изменение цвета кожи, эксфолиативный дерматит, ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нарушение сердечного ритма (суправентрикулярная тахикардия), артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии), тромбоз глубоких вен, застойная сердечная недостаточность, гипертензия, кровотечение.

Со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль, инсульт, синкопе, сонливость.

Со стороны органа зрения

Нарушение зрительной функции, повышенное слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы

Очень часто — недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 месяца и более (концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)>30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека ((3-ХГЧ) в сыворотке).

Со стороны костно-мышечной системы

Артралгия, мышечная слабость, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто — протеинурия; часто — инфекция мочевыводящих путей.

Местные реакции

Боль в месте введения препарата.

Прочие

Астения, повышенная усталость, повышение температуры тела, заторможенность, боли различной локализации, присоединение вторичных инфекций, абсцесс, сепсис, дегидратация.

Нарушения со стороны лабораторных показателей 3-й и 4-й степени тяжести, наблюдавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии

Гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения.

Симптомы передозировки бевацизумабом

При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг каждые 2 недели внутривенно у нескольких пациентов отмечена головная боль (мигрень) тяжёлой степени тяжести. При передозировке возможно усиление вышеперечисленных дозозависимых побочных явлений.

Лечение передозировки бевацизумабом

Симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику бевацизумаба при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших препарат бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Бевацизумаб не оказывает значительного влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита (SN38); капецитабина и его метаболитов, а также оксалиплатина (определялось по свободному и общему уровню платины); интерферона альфа-2а; цисплатина.

Достоверных данных о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина нет.

При применении бевацизумаба (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА). МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются неврологические нарушения, повышение концентрации креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

При сочетанном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и бевацизумаба увеличения частоты серьёзных кровотечений не отмечено.

При применении бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией (темозоломидом) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой профиль безопасности препарата остаётся неизменным.

Безопасность и эффективность бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией при других показаниях не установлена.

Бевацизумаб фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Лечение только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

В случае прогрессирования заболевания следует прекратить приём препарата.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта. Наблюдались тяжёлые случаи перфорации желудочно-кишечного тракта с внутрибрюшным воспалением, в том числе и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, некроза опухоли, дивертикула или колита, с приёмом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран

Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Приём бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Кровотечения

У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 степени тяжести, бевацизумаб следует отменить.

У пациентов с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьёзных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (гепатома с метастатическим поражением центральной нервной системы, саркома бедра с некрозом).

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать артериальное давление.

У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля артериального давления. Если не удаётся установить медикаментозный контроль артериального давления и/или при развитии гипертонического криза приём бевацизумаба необходимо прекратить.

Протеинурия

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При развитии протеинурии 4 степени (нефротический синдром) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда) и лейкопении. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта, нарушение заживления ран, артериальную гипертензию, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, не отмечено.

• АТХ

  L01XC07, L01FG01, S01LA08

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Коды МКБ 10

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C34.1 Злокачественное новообразование верхней доли, бронхов или лёгкого

  C34.2 Злокачественное новообразование средней доли, бронхов или лёгкого

  C34.3 Злокачественное новообразование нижней доли, бронхов или лёгкого

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

  C79.0 Вторичное злокачественное новообразование почки и почечных лоханок

  C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточнённых локализаций

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)