Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин

Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин — трёхкомпонентный комбинированный противовирусный препарат для лечения инфекции ВИЧ-1.

Механизм действия

Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путём встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ), представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки и, благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A, тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксила фумарат, при концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и в макрофагах. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путём встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовиробладает противовирусной активностью в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4 лимфоцитах. Значения 50 % эффективной концентрации (ЭК₅₀) биктегравира находились в диапазоне от <0,05 до 6,6 нмоль. Скорректированная по белку 95 % эффективная концентрация (ЭК₉₅) биктегравира составила 361 нмоль (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в том числе субтипы A, B, C, D, E, F и G (ЭК₅₀ от <0,05 до 1,71 нмоль), и активность против ВИЧ-2 (ЭК₅₀ = 1,1 нмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Эмтрицитабинпоказал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК₅₀ от 0,007 до 0,075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ от 0,007 до 1,5 мкмоль).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа B оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4 лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нмоль. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в том числе в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (ЕС₅₀ в диапазоне от 0,10 до 12,0 нмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ в диапазоне от 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентность

In vitro

В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K с сокращением чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раз для замен M50I, R263K и M50I+R263K, соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены Т66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4-, 1,9- и 0,5 раз для замен T66I, S153F и T66I+S153F, соответственно.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.

Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена К70Е в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к слабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.

Среди пациентов исследования Фазы 3, ранее не получавших лечения, и пациентов с вирусологической супрессией исследования фазы 3, получавших комбинацию Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин, не было обнаружено ВИЧ-1 с возникшими на фоне лечения генотипическими или фенотипическими заменами, приводящими к резистентности к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n = 10 с уровнем РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтверждённой вирусологической неудачи, неделя 48, неделя 96 (исследование ранее не получавших лечения) или на момент преждевременного прекращения приёма препарата). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности ингибитора интегразы с мутацией Q148H + G140S и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-ой по 96-ую неделю. Дополнительно, 6 пациентов имели мутацию резистентности ингибитора интегразы с мутацией Т97А); у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на последнем визите — на 96-ой неделе.

Перекрёстная резистентность

Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы (ИИ) клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности ингибитора интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2,5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более, чем в 2,5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, Т97А и Е138А/К. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза, соответственно. Значение этих данных относительно перекрёстной резистентности ещё предстоит установить в условиях клинической практики.

Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)-резистентных, 3 НИОТ-резистентных и 4 ингибиторы протеазы (ИП)-резистентных ВИЧ-1 мутантных клонов, по сравнению с диким штаммом.

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Замены K65R и К70Е приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, с сохранением чувствительности к зидовудину, ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.

Всасывание

После приёма внутрь B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат) максимальная плазменная концентрация биктегравира достигается через 2,0–4,0 часа. По отношению к приёму натощак, приём препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27 % жира) или высоким (~800 ккал, 50 % жира) содержанием жира приводил к повышению AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») биктегравира (24 %). Умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приёма внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: C_max = 6,15 мкг/мл (22,9 %), AUC_tau = 102 мкг × ч/мл (26,9 %), и C_trough = 2,61 мкг/мл (35,2 %).

После приёма препарата B/F/TAF внутрь эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 1,5–2,0 часа. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твёрдых капсул 200 мг составляла 93 %. Приём пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приёма внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: C_max = 2,13 мкг/мл (34,7 %), AUC_tau = 12,3 мкг × ч/мл (29,2 %), и C_trough = 0,096 мкг/мл (37,4 %).

После приёма внутрь препарата B/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением максимальной концентрации через 0,5–2,0 часа. По отношению к приёму натощак, приём тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27 % жира) или высоким (~800 ккал, 50 % жира) содержанием жира приводил к повышению AUC_last на 48 % и 63 %, соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься, как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приёма внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1 инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: C_max = 0,121 мкг/мл (15,4 %) и AUC_tau = 0,142 мкг × ч/мл (17,3 %).

Распределение

Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99 % (свободная фракция ~0,25 %). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достижения максимальной концентрации в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови была ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло 0,7 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01–25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80 %.

Метаболизм

Большая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A и UGT1A1. После однократного приёма внутрь [₁₄C]-биктегравира, ~60 % дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. Тридцать пять процентов от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.

После приема [₁₄C]-эмтрицитабина, препарат выделялся полностью с мочой (~86 %) и калом (~14 %). 13 % дозы обнаруживали в моче в виде трёх предполагаемых метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4 % от дозы). Новых метаболитов не было выявлено. Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составлял приблизительно 80 % от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина A в МКПК (в том числе лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo, тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях приём тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира в МКПК в 4 раза выше и в плазме на 90 % ниже, чем приём внутрь 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата.

Выведение

Биктегравир выводится преимущественно за счёт метаболизма в печени. Почечная экскреция неизменённого биктегравира является незначительной (~1 % от принятой дозы) Период полувыведения из плазмы составляет 17,3 часа.

Эмтрицитабин выводится, в основном, почками за счёт клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Период полувыведения эмтрицитабина из плазмы составлял приблизительно 10 часов.

Тенофовира алафенамид выводится из организма после его биотрансформации в тенофовир. Медиана периода полувыведения тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляют 0,51 часов и 32,37 часов, соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции.

Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.

Линейность

Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приёме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приёме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимой разницы в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми лицами и больными с тяжёлой почечной недостаточностью (расчетный КК <30 мл/мин) выявлено не было. На сегодняшний день отсутствуют данные относительно фармакокинетики биктегравира и тенофовира алафенамида у пациентов с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) была выше (33,7 мкг × ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг × ч/мл).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У больных с печёночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее, эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печёночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида.

Возраст пол и расовая принадлежность

Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Лечение впервые выявленной ВИЧ-1 инфекции у взрослых или для замены существующей антиретровирусной терапии у лиц с неопределяемой вирусной нагрузкой (ниже 50 копий вируса на мл крови) в течение как минимум трёх месяцев и при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.

• Повышенная чувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• грудное вскармливание;
• тяжёлая печёночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени;
• почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести (КК<30 мл/мин);
• совместное применение со следующими лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие»): рифампицин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

• У пациентов с нарушением функции печени, в том числе — хроническим активным гепатитом.

• Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие»):

  ⁃ Другие лекарственные препараты, ингибирующие Р-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP): верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;

  ⁃ Антибиотики группы макролидов: азитромицин и кларитромицин;

  ⁃ Пероральные противодиабетические препараты: метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести.

• Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие»):

  ⁃ Препараты потенциально ингибирующие как CYP3A, так и UGT1А1: атазанавир;

  ⁃ Антимикобактериальные препараты: рифабутин, рифапентин;

  ⁃ Противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

  ⁃ Сукральфат;

  ⁃ Иммунодепрессанты: циклоспорин (для внутривенного применения или приёма внутрь);

  ⁃ Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 (см. раздел «Взаимодействие»).

• Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие»):

  ⁃ Антацидные лекарственные препараты, содержащие магний или алюминий, а также содержащие железо пищевые добавки или лекарственные средства, применяемые натощак;

  ⁃ Лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения инфекции ВГВ (см. раздел «Взаимодействие»).

Беременность

На сегодняшний день отсутствуют или имеются ограниченные данные (менее чем 300 сообщений об исходах беременности) о применении биктегравира или тенофовира алафенамида у беременных. Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов) демонстрирует отсутствие врождённых пороков или токсических явлений у плода/новорождённого, связанных с применением эмтрицитабина.

В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременности или развития плода. Комбинацию Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Сведения о том, выделяются ли, биктегравир или тенофовира алафенамид в человеческое молоко, отсутствуют. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что биктегравир определяли в плазме новорождённых крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.

На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов комбинации Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин на новорождённых/детей раннего возраста, в связи с этим, препарат противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Во избежание вертикальной передачи ВИЧ младенцу ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется осуществлять грудное вскармливание ни при каких обстоятельствах.

Фертильность

Данные о влиянии комбинации Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

Рекомендуемая — 1 таблетка в сутки (для приёма внутрь) во время еды или натощак.

Наиболее частые нежелательные реакции препарата Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин в клинических исследованиях — понос, тошнота, головная боль, утомляемость, ночные кошмары, головокружение, бессонница.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. раздел «Побочные действия»). Лечение передозировки препаратом включает в себя общие поддерживающие меры, в том числе, контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Специальный антидот в случае передозировки препарата отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связываемости с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путём гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30 % дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 часа, если он начат в пределах 1,5 часов от приёма эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путём гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54 %. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Другие антиретровирусные препараты

Поскольку препарат Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин является полным режимом терапии, совместное применение с другими антиретровирусными препаратами для лечения инфекции ВИЧ-1 не рекомендуется.

Влияние препарата Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин на другие лекарственные средства

Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин ингибирует in vitro переносчик органических катионов 2 (OCT2) и универсальный транспортер лекарственных препаратов и токсинов (MATE1). Совместное использование препарата биктегравир/эмтрицитабин/тенофовир с препаратами, которые являются субстратами OCT2 и MATE1 (например, дофетилид), может увеличить их экспозицию в плазме крови./p>

Влияние других лекарственных средств на один или более компонентов препарата Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин

Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин является субстратом CYP3A и UGT1A1. Препараты, который являются сильными индукторами CYP3A, а также индукторами UGT1A1, могут существенно снизить экспозицию препарата биктегравир/эмтрицитабин/тенофовир в плазме крови при совместном использовании, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности./p>

Совместное использование препарата Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин с лекарственными средствами, которые являются сильными ингибиторами CYP3A, а также ингибиторами UGT1A1, может значительно увеличить экспозицию препарата Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин в плазме крови./p>

Тенофовира алафенамид является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Совместное использование с препаратами, которые ингибируют P-gp и BCRP, может увеличить абсорбцию и экспозицию тенофовира в плазме крови. Совместное использование с препаратами, которые индуцируют активность P-gp, снижает абсорбцию тенофовира, что приводит к снижению экспозиции тенофовира в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Препараты, влияющие на функцию почек

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выделяются почками, совместное использование препарата Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин с лекарственными средствами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, могут увеличивать экспозицию эмтрицитабина, тенофовира и других препаратов, что может повышать риск развития побочных реакций. ЛС, которые элиминируются с помощью активной канальцевой секрецией, включая, но не ограничиваясь ими: ацикловир, цидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин) и некоторые НПВС.

Лекарственные средства, не имеющие клинически значимого взаимодействия с препаратом Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин

Клинически значимых взаимодействий препарата Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин с препаратами этинилэстрадиол, ледипасвир/софосбувир, мидазолам, норгестимат, сертралин, софосбувир, (действующие вещества: софосбувир/велпатасвир | софосбувир/велпатасвир) — не наблюдалось.

Обострение гепатита B у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и ВГВ

Пациенты с ВИЧ-1 должны быть проверены на наличие инфекции хронического гепатита В (HBV) до или после начала антиретровирусной терапии.

Случаи тяжёлого острого обострения гепатита B отмечались у пациентов, которые были инфицированы ВИЧ-1 и ВГВ, при прекращении терапии лекарсвтенными средствами, содержащими эмтрицитабин и/или тенофовира дизопроксилфумарат. У пациентов с коинфекцией ВИЧ-1 и ВГВ, которые прекращают приём препарата Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин, следует оставлять под клиническим и лабораторным наблюдением в течение по крайней мере нескольких месяцев после прекращения терапии.

Синдром иммунной реконституции

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (синдром иммунной реконституции) был зарегистрирован у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии пациенты могут давать воспалительный ответ на развитие индолентных или оппортунистических инфекций. Примерами могут служить ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Следует оценить любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Почечная недостаточность

Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности, в том числе острой почечной недостаточности и синдрома Фанкони, на фоне использования производных тенофовира.

Пациенты, принимающие тенофовир, которые имеют нарушения функции почек, и пациенты, принимающие нефротоксические лекарственные средства, включая нестероидные противовоспалительные препараты, подвергаются повышенному риску развития почечной недостаточности.

Лактоацидоз/гепатомегалия со стеатозом

Сообщалось о случаях лактоацидоза и тяжёлой гепатомегалии со стеатозом, включая фатальные случаи, на фоне использования нуклеозидных аналогов, включая эмтрицитабин и тенофовир, отдельно или в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Лечение препаратом Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин должно быть приостановлено при развитии клинических или лабораторных признаков, указывающие на лактоацидоз или выраженную гепатотоксичность, включая гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии повышения печеночных трансаминаз.

Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктегравир + Тенофовир алафенамид + Эмтрицитабин.

• АТХ

  J05AR20

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими средствами

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)