Биматопрост + Тимолол

Комбинированный препарат, обладает противоглаукомным, β-адреноблокирующим и понижающим внутриглазное давление действием.

Комбинированный препарат, входящие в его состав биматопрост и тимолол снижают внутриглазное давление за счёт сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Биматопрост

Биматопрост относится к синтетическим простамидам, по химической структуре сходен с простагландином F2a (PGF2a). Биматопрост не оказывает влияния ни на один из известных типов рецепторов простагландина. Гипотензивное действие биматопроста осуществляется за счёт усиления оттока внутриглазной жидкости через трабекулу и по увеосклеральному пути глаза.

Тимолол

Тимолол — неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью.

Тимолол снижает внутриглазное давление за счёт уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозинмонофосфата и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

Системная абсорбция препарата минимальна, не отличается как при комбинированном лечении, так и при инстилляции каждого из компонентов препарата в отдельности.

В двух исследованиях продолжительностью 12 месяцев не отмечено системной кумуляции ни одного из действующих веществ.

Биматопрост

В исследованиях in vitro показано, что биматопрост проникает в радужную оболочку глаза и склеру. При инстилляции 0,03 % раствора биматопроста по 1 капле в оба глаза один раз в сутки в течение 2-х недель максимальная концентрация биматопроста в плазме крови достигается в течение 10 минут после применения, и в течение 1,5 часа его концентрация в плазме крови снижается до нижнего предела определения (0,025 нг/мл). Средние значения максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0–24) биматопроста были близки на 7-й и 14-й день применения, и составляли 0,08 нг/мл и 0,09 нг × ч/мл соответственно, указывая на то, что равновесная концентрация биматопроста достигается в течение первой недели применения.

Биматопрост умеренно распределяется в тканях, и системный объём распределения при достижении равновесной концентрации препарата составляет 0,67 л/кг. Биматопрост находится преимущественно в плазме крови. Связь биматопроста с белками плазмы крови составляет приблизительно 88 %. Биматопрост подвергается окислению, N-деэтилированию и глюкуронированию с образованием различных метаболитов.

Выводится преимущественно почками. Около 67 % препарата, введённого внутривенно здоровым добровольцам, выводилось с мочой, а 25 % — через желудочно-кишечный тракт. Период полувыведения биматопроста, определённый после его внутривенного введения, составил около 45 минут; а общий клиренс — 1,5 л/ч/кг.

У пожилых больных

При применении биматопроста 2 раза в день среднее значение AUC_0–24 у пожилых больных составляет 0,0634 нг × ч/мл, что существенно превышает значение данного показателя у здоровых молодых лиц — 0,0218 нг × ч/мл.

Тем не менее, клинической значимости данное отличие не имеет, поскольку системная экспозиция биматопроста при его местном применении у пожилых больных и здоровых молодых лиц остается очень низкой. Кумуляции биматопроста в системной циркуляции не наблюдается, профиль безопасности не отличается у пожилых больных и лиц молодого возраста.

Тимолол

У больных, которым проводилось хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0,5 % раствора, Максимальная концентраия тимолола во внутриглазной жидкости через 1 час составила 898 нг/мл. Некоторое количество препарата попадает в системный кровоток, и подвергается метаболизму в печени. Период полувыведения тимолола составляет около 4–6 часов. Часть тимолола, подвергшегося метаболизму в печени, выводится через желудочно-кишечный тракт, а другая его часть и метаболиты выводятся почками. Тимолол в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Снижение внутриглазного давления у больных с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией при недостаточной эффективности местного применения препаратов группы бета-адреноблокаторов и аналогов простагландина.

• Повышенная чувствительность к биматопросту или к тимололу;
• синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму в стадии обострения и перенесённые эпизоды в анамнезе;
• тяжёлая хроническая обструктивная болезнь лёгких;
• синусовая брадикардия;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени;
• клинически выраженная сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• беременность;
• лактация (период кормления грудью);
• возраст до 18 лет.

Нарушения функции печени и почек (препарат недостаточно изучен у данной категории пациентов);

У больных с факторами риска возникновения отёка макулы (например, при афакии, псевдофакии, разрыве задней капсулы хрусталика, а также при интраокулярной хирургии, при окклюзии вен сетчатки, при воспалительных заболеваниях глаз и при диабетической ретинопатии);

У пациентов с активным внутриглазным воспалением (например, увеит), поскольку воспаление может усилиться;

У пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) лёгкой и средней степени, и только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск;

У пациентов с атриовентрикулярной блокадой I степени из-за негативного воздействия на время внутрисердечной проводимости;

У пациентов с заболеваниями роговицы, поскольку может индуцировать синдром сухого глаза;

У пациентов с сахарным диабетом (нестабильного течения) и нарушением толерантности к глюкозе, поскольку входящий в состав препарата бета-адреноблокатор тимолол может маскировать признаки гипогликемии;

У больных с воспалительными изменениями глаз, неоваскулярной, воспалительной, закрытоугольной глаукомой, врождённой глаукомой или узкоугольной глаукомой (нет данных по изучению эффективности и безопасности).

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения комбинации биматопроста и тимолола у беременных женщин не проведено.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

На время лечения комбинацией биматопроста и тимолола следует прекратить грудное вскармливание.

Рекомендуемые дозы у взрослых (включая больных пожилого возраста): 1 капля закапывается в конъюнктивальный мешок поражённого глаза 1 раз в сутки утром.

Если введение препарата пропущено однократно, препарат вводится на следующий день. Не рекомендуется превышать дозу — 1 введение 1 раз в сутки. При использовании более 2-х препаратов, необходимо делать пятиминутный перерыв между каждой инстилляцией.

Частота побочных эффектов, выявленных в ходе исследований, оценивалась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000, <1/100).

В клинических исследованиях выявлены следующие побочные эффекты:

Со стороны центральной нервной системы: часто — головная боль, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень часто — гиперемия конъюнктивы, рост ресниц; часто -поверхностный кератит, эрозия роговицы, ощущение жжения, зуд, жгучая боль в глазах, ощущение инородного тела, сухость слизистой оболочки глаз, покраснение век, боль в глазах, фотофобия, выделения из глаз, нарушение зрения, зуд кожи век, снижение остроты зрения, блефарит, отёк век, раздражение слизистой оболочки глаз, эпифора; нечасто — иридоциклит, отёк конъюнктивы, болезненность век, астенопия, трихиаз, гиперпигментация радужки, углубление складки века, рефакция века; частота неизвестна — кистоидный макулярный отёк.

Со стороны дыхательной системы: часто — ринит; нечасто — диспноэ; частота неизвестна — бронхоспазм (преимущественно у пациентов с существующим бронхоспастическим заболеванием).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — пигментация кожи иск, гирсутизм, периокулярная гиперпигментация кожи.

Другие побочные эффекты, которые наблюдались при применении одного из компонентов препарата и потенциально возможные в период лечения препаратом:

Биматопрост

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционное заболевание (катаральные явления и симптомы поражение верхних дыхательных путей).

Со стороны органа зрения: аллергический конъюнктивит, катаракта, потемнение ресниц, блефароспазм, кровоизлияние в сетчатку глаза, увеит, периорбитальная эритема, затуманивание зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления.

Общие нарушения и изменения в месте введения: астения, периферические отёки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота.

Лабораторные показатели: изменения активности ферментов печени.

Тимолол

Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, включая отёк Квинке, крапивницу, очаговые и множественные высыпания, зуд, анафилаксию.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия.

Психические нарушения: бессонница, депрессия, кошмарные сновидения, потеря памяти.

Со стороны центральной нервной системы: синкопе, острое нарушение мозгового кровообращения, усиление симптомов миастения gravis, парестезия, ишемия головного мозга.

Со стороны органа зрения: снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, отслойка сосудистой оболочки (после оперативного лечения глаукомы), кератит, затуманивание зрения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: атриовентрикулярная блокада, остановка сердца, нарушения ритма сердца, потеря сознания, брадикардия, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность; снижение артериального давления, боль в трудной клетке, нарушение мозгового кровообращения, перемежающая хромота, синдром Рейно, похолодание конечностей, сердцебиение, отёки.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (в основном у лип с эпизодами бронхоспазма в анамнезе), одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: извращение вкуса, тошнота, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, псориазоподобные высыпания, обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: системная красная волчанка, боль в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: болезнь Пейрони.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: половая дисфункция, снижение либидо.

Другие: астения/утомляемость.

О случаях передозировки препаратом не сообщалось; при введении в виде глазных капель передозировка маловероятна.

Биматопрост

При непреднамеренном приёме препарата внутрь может быть полезна следующая информация: не отмечено симптомов токсического воздействия биматопроста в дозах до 100 мг/кг в сутки в ходе двухнедельного перорального введения в эксперименте на крысах и мышах. Применяемая в исследовании доза, выраженная в мг/м, превышает в 70 раз возможную дозу биматопроста при случайном приёме внутрь содержимого флакона препарата ребёнком с массой тела 10 кг.

Тимолол

При передозировке тимолола могут наблюдаться следующие симптомы: брадикардия, снижение артериального давления, бронхоспазм, головная боль, головокружение, одышка, остановка сердца. В исследованиях показано, что тимолол полностью не выводится при гемодиализе. Если передозировка происходит, необходимо проведение симптоматической терапии.

Специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия фиксированной комбинации биматопрост + тимолол не проводилось.

Как и другие офтальмологические лекарственные средства, препарат может проникать в системный кровоток. Из-за присутствия тимолола, бета-адренергического компонента, могут наблюдаться различные типы нежелательных реакций (со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы), как при применении системных бета-блокаторов. Частота возникновения нежелательных реакций при местном назначении препарата ниже, чем при системном применении.

Сердечно-сосудистая система

Симптомы сердечной недостаточности должны быть компенсированы до начала применения препарата. Необходим регулярный контроль состояния больных с тяжёлой сердечной недостаточностью, определение частоты сердечных сокращений.

Бeтa-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии, гипертиреоза и вызывать ухудшение течения стенокардии Принцметала, тяжёлых периферических и центральных сосудистых нарушений, а также артериальной гипотензии.

Пациентам с тяжёлыми периферическими расстройствами кровообращения (напр., тяжёлые формы болезни Рейно или синдрома Рейно) препарат следует применять с осторожностью.

Респираторная система

При применении тимолола имелись сообщения о побочных эффектах со стороны органов дыхания, включая смертельные исходы вследствие бронхоспазма у больных бронхиальной астмой, а также реже — от сердечной недостаточности.

Другие бета-адреноблокаторы

Тимолол может оказать влияние на внутриглазное давление или усилить действие системных бета-блокаторов у пациентов, уже получающих системный бета-адреноблокатор.

Рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами. Также применение двух местных бета-адреноблокаторов не рекомендуется.

Анафилактические реакции

У больных с атопическими проявлениями в анамнезе и тяжёлыми анафилактическими реакциями на различные аллергены дозы эпинефрина (адреналина), которые обычно используются длякупирования анафилактических реакций, на фоне применения бета-адреноблокаторов могут быть неэффективны.

Хориоидальная отслойка

Сообщалось о случаях хориоидальной отслойки при применении терапии, снижающей приток внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрационной хирургии.

Хирургическая анестезия

Офтальмологические препараты с бета-блокирующим действием могут подавлять системные эффекты бета-агонистов, например, адреналина. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении пациентом тимолола.

Печень

У больных с заболеванием печени лёгкого течения или исходно повышенной активностью ферментов печени — аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и/или общего билирубина, биматопрост не оказывал влияния на функцию печени в течение периода изучения продолжительностью более 24 месяцев. Данные о нежелательных реакциях вследствие влияния тимолола на функцию печени отсутствуют.

Орган зрения

До начала лечения пациентов необходимо информировать о возможном росте ресниц, усилении пигментации кожи век и пигментации радужной оболочки глаз. Некоторые изменения могут оказаться постоянными и могут сопровождаться возникновением различии между глазами, если инстилляции препарата проводили только в один глаз. После отмены препарата пигментация радужной оболочки может остаться постоянной. Через 12 месяцев лечения препаратом частота пигментации радужно и оболочки отмечена у 0,2 % больных. А через 12 месяцев лечения только биматопростом в виде глазных капель 1,5 %, дальнейшего увеличения частоты данного эффекта не наблюдалось в течение терапии продолжительностью 3 года. Усиление пигментации радужной оболочки глаза обусловлено усилением продукции меланоцитов, а не просто увеличением их количества. Длительность развития эффекта усиления пигментации радужной оболочки неизвестна. Изменение цвета радужной оболочки глаза, наблюдаемое при применении биматопроста, может быть невыраженным в период от нескольких месяцев до нескольких лет. Применение препарата не оказывает влияния на невусы или отложения пигмента па радужной оболочке глаза. Сообщалось, что пигментация периорбитальной области у некоторых пациентов носит обратимый характер. Возможно изменение рефракции (вследствие отмены терапии мистическими средствами в отдельных случаях).

Кожа

Возможен рост волос на тех участках кожи, на которые случайно наносился препарат.

Возможно преходящее ухудшение зрения после введения препарата, поэтому больной должен подождать до полного восстановления зрения, прежде чем приступить к вождению автомобиля или управлению механизмами.

• АТХ

  S01ED51

• Фармакологическая группа

  Офтальмологические средства в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  H40.0 Подозрение на глаукому

  H40.1 Первичная открытоугольная глаукома

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)