Блинатумомаб

Blinatumomab

Фармакологическое действие

Блинатумомаб обладает противоопухолевыми свойствами.

Фармакодинамика

Механизм действия

Блинатумомаб является биспецифическим активатором Т-клеток (BiTE®) и представляет собой антитело-конструкт, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Он активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора (ТКР) с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках. Противоопухолевая активность блинатумомаба является поликлональной по природе и не зависит от молекул человеческого лейкоцитарного антигена на клетках-мишенях. Опосредованное блинатумомабом образование цитолитического синапса между Т-клеткой и опухолевой клеткой приводит к высвобождению протеолитических ферментов, разрушающих клетки-мишени как в стадии пролифирации, так и в стадии покоя. Блинатумомаб транзиторно активирует повышение экспрессии молекул клеточной адгезии, выработку цитолитических белков, высвобождение воспалительных цитокинов и пролиферацию Т-клеток и приводит к ликвидации клеток CD19+.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов в исследованиях наблюдались стабильные иммунные фармакодинамические ответы. Во время непрерывной внутривенной инфузии в течение 4 недель, фармакодинамический ответ характеризовался активацией и начальным перераспределением Т-клеток, быстрой элиминацией периферических В-клеток и транзиторным повышением цитокинов.

После начала инфузии препаратом блинатумомаба или увеличения дозы, наблюдалось перераспределение периферийных Т-клеток (то есть адгезия Т-клеток к эндотелию и/или трансмиграция в ткани кровеносных сосудов). У большинства пациентов уровни Т-клеток первоначально снижались в течение 1–2 дней, а затем возвращались к исходным в течение 7–14 дней. У некоторых пациентов наблюдалось увеличение числа Т-клеток выше исходного уровня (экспансия Т-клеток).

У большинства пациентов уровни периферийных В-клеток быстро снижались до неопределяемого уровня в ходе лечения при дозах ≥5 мкг/м2 /день или ≥9 мкг/день. Восстановления числа периферических В-клеток в течение 2 недель перерыва между циклами лечения не наблюдалось. Неполное истощение В-клеток происходило при дозах 0,5 мкг/м2 день и 1,5 мкг/м /день, а у нескольких не отвечающих — при более высоких дозах.

Было отмечено повышение концентраций IL-6, IL-10, и IFN-γ при определении уровней цитокиновIL-2, 1L-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α и IFN-γ. Транзиторное повышение цитокинов было отмечено в первые 2 дня после начала инфузии блинатумомаба. Повышенные уровни цитокинов возвращались к исходным в течение 24–48 часов во время инфузии. В последующих циклах лечения, повышение цитокинов наблюдалось у меньшего количества пациентов с меньшей интенсивностью по сравнению с первоначальными 48 часами первого цикла лечения.

Иммуногенность

Иммуногенность блинатумомаба была оценена с помощью скринингового иммуноанализа методом определения электрохемилюминесценции для обнаружения связывающих его антител. Для пациентов с положительным результатом в скрининговом иммуноанализе сыворотки был выполнен биологический анализ in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В клинических исследованиях у 0,9 % (2 из 225) пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших блинатумомаб, обнаружен положительный результат на антитела к этому биспецифическому активатору; в обоих случаях антитела были нейтрализующими.

Образование антител к блинатумомабу может повлиять на его фармакокинетику. Связи между развитием антител и развитием нежелательных реакций отмечено не было.

Как и все терапевтические белки блинатумомаб обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует провести соответствующий анализ (исследование) для их выявления.

Обнаружение образования антител к блинатумомабу в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, нескольких факторов, в том числе методика анализа, обращение с пробами, время отбора проб, сопутствующие препараты и основное заболевание, могут влиять на частоту положительного ответа на антитела (включая нейтрализующие антитела). По этим причинам, сравнение частоты возникновения антител к блинатумомабу с частотой возникновения антител к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Фармакокинетика

Фармакокинетика блинатумомаба у взрослых пациентов носит линейный характер в диапазоне доз от 5 до 90 мкг/м2/день (приблизительно эквивалентно от 9 до 162 мкг/день). После непрерывной внутривенной инфузии равновесная концентрация в сыворотке (Css) была достигнута в течение суток и оставалась стабильной со временем. Увеличение среднего значения Css было приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз. При клинических дозах 9 и 28 мкг/день для лечения, рецидивирующего/рефрактерного OЛЛ, средняя Css (СО — стандартное отклонение) была 211 (258) и 621 (502) пг/мл соответственно.

Распределение

Расчётный средний объём распределения (СО) при непрерывной внутривенной инфузии блинатумомаба составил 4,52 (2,89) л.

Метаболизм

Метаболический путь блинатумомаба не изучался. Ожидается, что, как и другие терапевтические белки, блинатумомаб будет деградировать на малые пептиды и аминокислоты посредством катаболических путей.

Выведение

Расчётный средний системный клиренс (СО) при непрерывной внутривенной инфузии у пациентов, получающих блинатумомаб в клинических исследованиях, составлял 2,92 (2,83) л/ч. Средний T½ (СО) составлял 2,11 (1,42) часа. При тестируемых клинических дозах незначительные количества блинатумомаба выводились из организма с мочой.

Взаимодействие

Результаты теста in vitro в гепатоцитах человека показывают, что блинатумомаб не влияет на активность изоферментов системы CYP450.

Транзиторное повышение цитокинов может повлиять на активность изоферментов CYP450. Исходя из физиологических моделей фармакокинетики, влияние транзиторного повышения цитокинов на активность изоферментов CYP450 составляет менее 30 % и длится меньше одной недели; влияние на экспозиции чувствительных субстратов CYP450 меньше 2-кратного. Следовательно, опосредованное блинатумомабом повышение цитокинов, по-видимому, имеет низкий потенциал клинически значимого взаимодействия.

Особые группы пациентов

Дети

При применении у детей фармакокинетика блинатумомаба в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/м2/день носит линейный характер. При применении в рекомендованных дозах средняя Css (СО) составляла 162 (179) и 533 (392) пг/мл при применении в дозах 5 и 15 мкг/м2/день соответственно. Расчётный средний объём распределения (СО), клиренс (СО) и T½ (СО) составляли 3,91 (3,36) л/м2, 1,88 (1,9) л/ч/м2 и 2,19 (1,53) часа соответственно.

Масса, площадь поверхности тела, пол и возраст

Чтобы оценить влияние демографии на фармакокинетику блинатумомаба, был проведён фармакокинетический анализ в популяциях. Результаты показывают, что возраст (от 7 месяцев до 80 лет), пол, масса тела (от 7,5 до 149 кг) и площадь поверхности тела (от 0,37 до 2,7 м2) не влияют на фармакокинетику блинатумомаба.

Почечная недостаточность

Формальные исследования фармакокинетики блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Анализы фармакокинетики показали приблизительно 2-кратное различие в средних значениях клиренса блинатумомаба у пациентов с умеренной почечной дисфункцией и нормальной функцией почек. Поскольку была выявлена высокая вариабельность между пациентами (коэффициент вариации до 95,6 %), а значения клиренса у пациентов с почечной недостаточностью были в основном в пределах, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией почек, клинически значимое влияние функции почек на клинические исходы не ожидается.

Показания

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к блинатумомабу;
  • тяжёлая степень почечной недостаточности;
  • тяжёлая степень печёночной недостаточности;
  • беременность;
  • период грудного вскармливания.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Безопасность и эффективность блинатумомаба у беременных женщин не установлены.

В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведённом на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никаких признаков материнской токсичности, эмбриотоксичности или тератогенности обнаружено не было. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т-клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.

Применение блинатумомаба при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения биперидена в период грудного вскармливания не проведено.

На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Исследований для оценки воздействия блинатумомаба на фертильность не проводилось. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой обнаружено не было.

Способ применения и дозы

Дети

От 7 месяцев до 17 лет: по 5 мкг/м2 в сутки в течение 7 дней, затем по 15 мкг/м2 в сутки до 28 дня (окончания курса).

Взрослые

Внутривенно, в непрерывном режиме с использованием инфузионного насоса. Цикл лечения составляет 4 недели, затем на 2 недели делается перерыв. Проводится 2 цикла индукции и 3 дополнительных цикла консолидации.

При массе тела свыше 45 кг применяется фиксированная доза:

  • 1–7 день: 9 мкг в сутки;
  • 8–28 день: 28 мкг в сутки.

Пациентам весом ниже 45 кг доза рассчитывается по поверхности тела:

  • 1–7 день: 5 мкг/м2 в сутки;
  • 8–28 день: 15 мкг/м2 в сутки.

Высшая суточная доза: 28 мкг в сутки.

Побочные действия

Наиболее серьёзные нежелательные явления, которые могут возникать во время лечения блинатумомабом включают неврологические явления, инфекции, синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли (СЛО) и нейтропению/фебрильную нейтропению.

Наиболее распространёнными нежелательными реакциями (возникающими у >20 % пациентов по результатам анализа объединённых данных клинических исследований (n = 475) были гипертермия, головная боль, утомляемость, тошнота, тремор, гипокалиемия, диарея и озноб.

Нежелательные реакции представлены ниже по классам систем органов по MedDRA и категориям частоты. Категории частоты были определены по общему коэффициенту частоты, зарегистрированному для каждого нежелательного явления в объединённых данных клинических исследований (n = 475). В каждом классе систем органов нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьёзности: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); редко (≥1/1 000, <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции, инфекции других патогенов (указанные нежелательные реакции описаны подробнее ниже); часто — сепсис, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения; часто — лейкоцитоз, лимфопения; редко — гемофагоцитарный гистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Очень часто — синдром высвобождения цитокинов (указанные нежелательные реакции описаны подробнее ниже); часто — цитокиновая буря, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто — гипофосфатемия, гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики

Очень часто — бессонница; часто — спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль, тремор, головокружение; часто — энцефалопатия, афазия, парестезия, судорога, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.

Со стороны сердца

Часто — тахикардия.

Со стороны сосудов

Очень часто — понижение артериального давления; редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто — гипертермия, периферический отёк, озноб, утомляемость, боль в груди; часто — отёк.

Лабораторные показатели

Очень часто — повышение массы тела, повышение концентрации ферментов печени (включая АЛТ и АСТ); часто — снижение уровня Ig, повышение билирубина крови, повышение концентрации ГГТ.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Очень часто — инфузионные реакции (и связанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отёк лица, одышку, понижение и повышение артериального давления.

Описание отдельных нежелательных явлений

Неврологические явления

Примерно у 50 % пациентов сообщалось о развитии одной или нескольких неврологических нежелательных реакций (включая психические расстройства), в первую очередь с вовлечением центральной нервной системы. Серьёзные неврологические нежелательные реакции наблюдались у менее 20 % пациентов, из которых наиболее распространённым были энцефалопатия, тремор и спутанность сознания. Сообщалось об энцефалопатии с летальным исходом, однако большинство неврологических явлений (>90 %) были клинически обратимыми. Медиана времени до начала неврологического явления составила 9 дней.

Инфекции

У пациентов, получавших блинатумомаб, были зарегистрированы жизнеугрожающие или смертельные вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Кроме того, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например вирусы Джона Каннингема и полиомы). У пациентов с функциональным статусом по шкале ECOG ≥2 баллов при оценке наблюдались серьёзные инфекции с более высокой частотой по сравнению с пациентами со статусом ECOG <2 баллов.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ)

Серьёзные реакции СВЦ были зарегистрированы у <2 % пациентов с медианой времени до начала 2 дня (клинический контроль СВЦ).

Повышение концентраций ферментов печени

Приблизительно у 30 % пациентов зарегистрировано повышение концентраций ферментов печени. У менее 2 % пациентов наблюдались серьёзные нежелательные явления, такие как повышение AЛT, ACT и билирубина в крови. Медиана времени до начала первого явления была 3 дня от начала лечения блинатумомабом и не требовала приостановления или прекращения лечения. Нежелательные реакции со стороны печени, как правило, были короткими по продолжительности и быстро разрешались, часто при продолжении непрерывной инфузии блинатумомаба.

Дети

Опыт применения у детей ограничен. Блинатумомаб оценивался у детей с рецидивирующим или рефрактерным OЛЛ из клеток — предшественников В-клеток в исследовании I/II фазы с эскалацией/оценкой дозы. Зарегистрирован случай сердечной недостаточности со смертельным исходом при жизнеугрожающем СВЦ и синдроме лизиса опухоли (CЛO) при применении дозы, рекомендованной взрослым пациентам.

ОЛЛ у детей

Нежелательные реакции у детей, получающих блинатумомаб, были схожи с наблюдаемыми у взрослых пациентов. Нежелательные реактции, наблюдаемые чаще в детской популяции в сравнении с взрослой популяцией, представлены ниже.

Инфекционные и паразитарные заболевания

ринит.

Со стороны обмена веществ и питания

гипофосфатемия, гипокальциемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Гипертония.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение.

Лабораторные показатели

Повышение концентрации ЛДГ в крови.

Пожилые

В целом, профили безопасности у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов младше 65 лет, получавших блинатумомаб, были сопоставимыми. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьёзным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

Опыт пострегистрационного применения

У пациентов, получающих блинатумомаб, отмечались жизнеугрожающие и смертельные нежелательные явления.

Передозировка

Зарегистрированы случаи передозировок, включая одного пациента, который получил 133-кратную рекомендуемую терапевтическую дозу блинатумомаба, введённую в течение короткого промежутка времени.

Симптомы передозировки блинатумомабом

Передозировка вызывала нежелательные явления, согласующиеся с реакциями, наблюдаемыми при рекомендуемой терапевтической дозе, которые включают гипертермию, тремор и головную боль.

Лечение передозировки блинатумомабом

Инфузия должна быть временно приостановлена, и пациент должен находиться под наблюдением. После разрешения симптомов рассматривают вопрос о повторном начале введения блинатумомаба в правильной терапевтической дозе.

Взаимодействие

Формальных исследований взаимодействия блинатумомаба не проводилось. Влияния на активность изоферментов CYP450 не ожидается.

Особые указания

Неврологические явления

У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались неврологические явления. Неврологические явления 3-й степени или выше (тяжёлые или жизнеугрожающие) после начала введения блинатумомаба включали энцефалопатию, судороги, расстройства речи, нарушения сознания, в том числе спутанность сознания и дезориентацию, расстройства координации и равновесия. Медианное время до наступления неврологического явления составляло 9 дней, причём большинство явлений разрешалось и нечасто требовало отмены терапии. Некоторые явления привели к летальному исходу.

Опыт применения блинатумомаба у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен.

Пациенты, получающие блинатумомаб, должны клинически наблюдаться на признаки и симптомы неврологических явлений. Контроль этих признаков и симптомов может потребовать временного приостановления или прекращения терапии.

Инфекции

Пациенты с ОЛЛ имеют ослабленный иммунитет и, следовательно, подвержены повышенному риску серьёзных инфекций. У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались серьёзные инфекции, включая сепсис, пневмонию, бактериемию, оппортунистические инфекции и инфекции в месте введения катетера, некоторые из которых были жизнеугрожающими или со смертельным исходом.

Пациенты с функциональным статусом ECOG ≥2 баллов показывали более высокую частоту серьёзных инфекций по сравнению с пациентами со статусом ECOG <2 баллов. Опыт применения блинатумомаба у пациентов с активной неконтролируемой инфекцией ограничен.

Необходимо наблюдение пациентов на признаки и симптомы инфекции и надлежащее лечение. Контроль инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии блинатумомабом.

Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих блинатумомаб. Серьёзные нежелательные реакции, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение артериального давления, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления нечасто приводили к отмене терапии. В некоторых случаях на фоне СВЦ были зарегистрированы ДВС-синдром, синдром повышенной проницаемости капилляров, и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов. Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Для снижения риска СВЦ важно начать лечение блинатумомабом в рекомендованной начальной дозе. Контроль СВЦ может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений СВЦ.

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение иифузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии блинатумомабом.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдался синдром лизиса опухоли (CЛO), который может быть жизнеугрожающим или летальным.

Для предотвращения СЛО во время лечения блинатумомабом должны быть приняты соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов СЛО. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии.

Нейтропения и фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались нейтропения и фебрильная нейтропения, включая жизнеугрожающие случаи. Необходим мониторинг лабораторных показателей (включая, среди прочего, число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов в крови) во время инфузии блинатумомаба и соответствующее лечение.

Повышение концентрации ферментов печени

Лечение блинатумомабом было ассоциировано с транзиторными повышениями концентраций печёночных ферментов. Большинство из этих событий наблюдались в течение первой недели с начала применения блинатумомаба и не требовали приостановления или прекращения терапии.

До начала и во время лечения блинатумомабом необходим мониторинг концентрации AЛT, ACT, ГГТ и общего билирубина в крови.

Панкреатит

В клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения у пациентов, получающих блинатумомаб, отмечались жизнеугрожающие или смертельные случаи панкреатита. В некоторых случаях терапия стероидами в высоких дозах может способствовать развитию панкреатита.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены блинатумомаба.

Лeйкоэнцефалопатия

У пациентов, получающих блинатумомаб, наблюдались изменения на магнитно-резонансной томограмме головного мозга, указывающие на лейкоэнцефалопатию, особенно у пациентов с предшествующей лучевой терапией в области головы и антилейкозной химиотерапией (включая высокие дозы системного метотрексата или интратекального цитарабина). Клиническое значение этих изменений на томограмме неизвестно.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность блинатумомаба изучались у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из клеток — предшественников В-клеток, отрицательных по филадельфийской хромосоме.

В открытом исследовании, включившем 93 пациента, 70 пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 17 лет) получили рекомендованную дозу. В каждом цикле лечения блинатумомаб вводился в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 28 дней (4 недели) с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом в лечении.

В фазе оценки дозы исследования у 1 пациента отмечался летальный случай остановки сердца на фоне жизнеугрожающей степени СВЦ и СЛО при дозе, превышающей максимально переносимую/рекомендованную (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

Пожилые пациенты

Как правило, безопасность и эффективность у пожилых пациентов (≥65 лет), получавших блинатумомаб, и пациентов младше 65 лет были сходными. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьёзным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

Печёночная недостаточность

Формальных фармакокинетических исследований применения блинатумомаба у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилось.

Почечная недостаточность

Формальных фармакокинетических исследований применения блинатумомаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Классификация

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Блинатумомаб:

Информация о действующем веществе Блинатумомаб предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Блинатумомаб, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.