Боцепревир

Боцепревир — ингибитор NS3 протеазы вируса гепатита C. Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139), что приводит к ингибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита C клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусную активность боцепревира оценивали биохимическим анализом, определяя связывание медленных ингибиторов NS3 протеазы и в системе репликона вируса гепатита C. Концентрации боцепревира, при которых наблюдали 50 % (IC₅₀) и 90 % (IC₉₀) ингибирование вируса, составляли соответственно около 200 нмоль и 400 нмоль при 72-часовом исследовании в культуре клеток. Предполагается, что потеря репликона РНК линейно зависит от времени воздействия боцепревира. Применение препарата в концентрации, соответствующей IC₉₀, в течение 72 часов привело к снижению концентрации РНК в репликоне в 10 раз. Пролонгированная экспозиция привела к снижению концентрации РНК в репликоне в 100 раз к 15 дню. Оценка различных комбинаций боцепревира с интерфероном альфа-2b, которые приводили к 90 % ингибированию репликона РНК, показала аддитивный эффект, при этом никаких признаков синергии или антагонизма не было обнаружено.

Резистентность

Резистентность вируса к боцепревиру оценивали на основании биохимического анализа и анализа репликонов. Биологическая активность боцепревира снижалась в 2-10 раз при наличии следующих основных аминокислотных замен (RAVs — resistant-associated amino acid variants): V36M, T54A, R155K и V170A, определяющих резистентность. Снижение активности боцепревира более, чем в 50 раз наблюдалось при наличии следующих RAVs: А156Т и A156V. Следует отметить, что репликоны, несущие RAVs А156Т, обладают меньшей активностью, чем репликоны, несущие другие RAVs. Кратность увеличения резистентности, обусловленная двойными RAVs, была приблизительно равна кратности увеличения резистентности к препарату для отдельных ассоциированных с RAVs.

При обобщённом анализе данных по пациентам, ранее не получавшим противовирусную терапию и пациентам с неэффективной предшествующей терапией пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в течение 4-х недель и по пациентам с последующим приёмом препарата в дозе 800 мг 3 раза в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином в исследованиях III фазы, RAVs были обнаружены у 15 % пациентов. У 53 % пациентов, получавших терапию препаратом и не достигших устойчивого вирусологического ответа, RAVs были обнаружены. Наиболее часто (>25 % пациентов) выявляемыми RAVs являлись V36M (61 %) и R155K (68 %) у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1а, и Т54А (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) и V170A (32 %) — у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1b. У 6 % пациентов, принимавших препарат, чувствительность к интерферону (снижение ≥1-log10 вирусной нагрузки на 4 неделе лечения) была связана с наличием меньшего количества RAVs в сравнении с 41 % пациентов, у которых наблюдалось снижение вирусной нагрузки <1-log10 (низкая чувствительность к интерферону). После окончания курса терапии препаратом у пациентов были взяты образцы крови для анализа на наличие RAVs. У 31 % пациентов более высокая чувствительность к интерферону была связана с обнаружением меньшего количества RAVs в сравнении с 68 % пациентов, у которых на 4 неделе лечения наблюдалось снижение вирусной нагрузки <1-log10. При обобщённом анализе количество RAVs перед началом терапии, по-видимому, не имело значимой связи с ответом на лечение у пациентов, принимавших препарат в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Результаты продолжающегося долгосрочного исследования пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа при медиане продолжительности наблюдения около 2-х лет, позволяют предположить, что после окончания терапии препаратом, с течением времени RAVs могут вернуться к «дикому» типу вируса.

Оценка влияния препарата на интервал QТс

В рандомизированном многодозовом плацебо- и активно-контролируемом перекрёстном исследовании проводили оценку боцепревира в отношении его возможного влияния на QT/QT_c интервалы при применении в сверхтерапевтических (1 200 мг 3 раза в день) и терапевтических (800 мг 3 раза в день) дозах у 36-ти здоровых добровольцев.

Существенных различий в интервалах QT_c между группами участников, получавших боцепревир и плацебо, не выявлено.

Всасывание и биодоступность

После приёма внутрь боцепревир всасывался при среднем времени достижения максимальной концентрации в плазме крови, равном 2 часам. Фармакокинетические параметры: площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), C_max и C_min концентрации практически не изменялись дозозависимо. Например, при дозах, равных 800 мг и 1 200 мг, эти параметры были близки, что предполагает снижение всасывания при применении более высоких доз. Кумуляция боцепревира минимальна, и фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день после приёма препарата 3 раза в день.

У здоровых добровольцев, принимавших только боцепревир в дозе 800 мг 3 раза в день, фармакокинетика препарата характеризовалась следующими показателями: AUC 6,147 нг × ч/мл, C_max 1 913 нг/мл и C_min 90 нг/мл. Фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и у пациентов с вирусным гепатитом C были одинаковыми. Абсолютная биодоступность препарата не изучена.

Влияние пищи на всасывание

Боцепревир следует принимать с пищей. Пища увеличивает всасывание боцепревира на 60 % при приёме дозы 800 мг 3 раза в день по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира была одинаковой независимо от типа пищи (с высоким или низким содержанием жиров). Время приёма препарата — перед едой, во время еды или же сразу после еды, также не имело значения, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от типа и времени приёма пищи.

Распределение

В равновесном состоянии средний кажущийся объём распределения боцепревира составляет приблизительно 772 л. После приёма однократной дозы препарата, равной 800 мг, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 75 %. Боцепревир является смесью двух диастереоизомеров, которые быстро взаимопревращаются в плазме. Преобладающий диастереоизомер является фармакологически активным веществом, а другой диастереоизомер неактивен.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что боцепревир подвергается метаболизму преимущественно через альдо-кето-редуктазоопосредованный путь с образованием кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита C. После однократного приёма внутрь дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴C, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами являются диастереоизомерные смеси кетон-редуцированных метаболитов со средней концентрацией, приблизительно в 4 раза превышающей концентрацию боцепревира. Боцепревир подвергается также окислительному метаболизму, опосредованному изоферментами CYP3A4/5, хотя и в меньшей степени.

Выведение

Средний период полувыведения боцепревира из плазмы составляет приблизительно 3,4 часа. Средний общий клиренс боцепревира равен примерно 161 л/ч. После приёма внутрь однократной дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴C, приблизительно 79 % и 9 % этой дозы выводились кишечником и почками, соответственно. При этом, в виде неизменённого боцепревира кишечником и почками выводилось приблизительно 8 % и 3 % дозы боцепревира, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴C соответственно. Эти данные указывают, что боцепревир выводится преимущественно печенью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети

Безопасность, эффективность и фармакокинетика препарата у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени

При проведении исследования у пациентов с хронической печёночной недостаточностью различной степени тяжести (лёгкой, средней и тяжёлой) клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах выявлено не было, и коррекция дозы не требуется. Применение препарата в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано пациентам с декомпенсированным циррозом печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у здоровых добровольцев и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не наблюдалось, и коррекция дозы таким пациентам и пациентам с любой стадией почечной недостаточности не требуется.

Половая принадлежность

У взрослых пациентов не отмечали различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от половой принадлежности.

Расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что расовая принадлежность не оказывает явного воздействия на фармакокинетику препарата.

Возраст

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст не оказывает очевидного воздействия на фармакокинетику препарата.

Лечение хронического вирусного гепатита C (генотип 1 вируса гепатита C) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

• Повышенная чувствительность к боцепревиру;
• аутоиммунный гепатит;
• печёночная недостаточность (функциональный класс B и C но системе Чайлд-Пью более 6 баллов);
• одновременное применение лекарственных препаратов, клиренс которых опосредован действием изоферментов CYP3A4/5 и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьёзными и/или опасными для жизни побочными реакциями, а именно, одновременное применение с мидазоламом и триазоламом (для приёма внутрь), астемизолом, бепридилом, пимозидом, лумефантрином, галофантрином, пропафеноном, симвастатииом. ловастатином, кветиапипом, алфузозином. доксазозииом, силодозином, тамсулозином, ингибиторами тирозинкииазы и производными спорыньи (дигидроэрготамином, эргометрином, эрготамииом, метилэргометрином);
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Препараты, содержащие дроспиренон

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов, принимающих препараты, содержащие дроспиренон и пациентов, принимающих калиевые диуретики умеренного действия, поскольку возможен риск развития гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции.

Индукторы изофермента CYP3A4

Не рекомендуется одновременное применение препарата с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином).

Монотерапия ингибиторами протеазы вируса гепатита C

На основании результатов клинических исследований, препарат не должен применяться в качестве монотерапии вирусного гепатита C, поскольку существует большая вероятность возникновения резистентности к препарату. Неизвестно, какое действие окажет препарат на активность последовательно применяемых ингибиторов протеазы вируса гепатита C, включая повторное назначение препарата.

Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, врождённая лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать препарат.

Препараты, удлиняющие интервал QТ

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении боцепревира с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как амиодарон, хинидии, метадон, пентамидин и некоторые нейролептики.

Противогрибковые препараты

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении боцепревира с кетоконазолом или азольными противогрибковыми препаратами (итраконазолом, позаконазолом, вориконазолом).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется одновременное применение боцепревира с ингибиторами протеазы ВИЧ (атазапавиром/ритопавиром, даруновиром/ригонавиром, лонинавиром/ритонавиром).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении боцепревира с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (амлодипипом, дилтиаземом, фелодипином, никардипином, нифедипином, нисолдипином, верапамилом) вследствие возможного повышения концентрации последних в крови. Такие пациенты должны находиться под наблюдением.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения боцепревира у беременных женщин не проведено. Возможный риск применения боцепревира при беременности не изучен.

Препарат не оказывал влияния на развитие плода у крыс и кроликов.

Женщины детородного возраста должны принимать боцепревир только при применении надёжных средств контрацепции.

Боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан беременным женщинам.

Применение боцепревира во время беременности противопоказано.

Перед началом боцепревиром у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надёжных методов контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Не установлено, выделяется ли боцепревир с грудным молоком.

Исследования показали выделение боцепревира с молоком у лактирующих животных.

На время лечения боцепревиром следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Влияние препарата на фертильность человека не изучалось. Имеющиеся фармакодинамические и токсикологические данные показали, что влияние препарата на фертильность крыс было обратимым.

Планирование беременности

Вследствие потенциального тератогенного эффекта при использовании сочетания боцепревира и рибавирина, пациентам обоих полов следует использовать надёжные методы контрацепции во время лечения боцепревиром и в течение, как минимум, семи месяцев после завершения лечения.

Для приёма внутрь. Рекомендуемая доза препарата составляет 800 мг внутрь 3 раза в день вместе с приёмом пищи. Максимальная суточная доза препарата составляет 2 400 мг.

Пациенты без цирроза печени, не получавшие ранее противовирусную терапию

Начинают терапию препаратами пэгинтерферон альфа и рибавирин в течение 4-х недель.

На 5-ой неделе к препаратам пэгинтерферон альфа и рибавирин добавляют боцепревир в дозе 800 мг, 3 раза в день. Длительность терапии определяют в зависимости от вирусологического ответа через 8, 12 и 24 недели лечения.

Пропуск приёма очередной дозы препарата

Если пациент пропустил приём дозы препарата и до следующего приёма остаётся менее 2-х часов, то пропущенную дозу принимать не следует.

Если пациент пропустил приём дозы и до следующего приёма остаётся 2 или более часов, пациент должен принять пропущенную дозу вместе с пищей и далее следовать нормальному режиму дозирования.

Изменение дозы

Не рекомендовано снижать дозу препарата.

Если у пациента наблюдаются серьёзные нежелательные побочные реакции, потенциально связанные с приёмом пэгинтерферона альфа и рибавирина, следует уменьшить дозу пэгинтерферона альфа и/или рибавирина.

Почечная недостаточность

Пациентам с любой степенью почечной недостаточности не требуется коррекция дозы препарата.

Печёночная недостаточность

Пациентам с любой степенью печёночной недостаточности не требуется коррекция дозы препарата. Боцепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени (функциональный класс цирроза печени B и C по системе Чайлд-Пью более 6 баллов).

Дети

Безопасность, эффективность и фармакокинетика боцепревира у детей в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты пожилого возраста

Количество пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), принимавших участие в клинических исследованиях боцепревира, было недостаточным для определения, отличается ли терапевтический ответ в группе пожилых пациентов от группы молодых пациентов. В результате других клинических исследований не были выявлены различия в реакциях у молодых и пожилых пациентов на исследуемый препарат.

Коинфицирование вирусом иммунодефицита человека

Профиль безопасности и эффективности боцепревира, применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического вирусного гепатита C (генотип 1) для пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека и вирусом гепатита C, не установлен.

Коинфицирование вирусом гепатита B

Профиль безопасности и эффективности препарата, применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического вирусного гепатита C (генотип 1) для пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и вирусом гепатита C, не изучен.

Пациенты после трансплантации органов

Профиль безопасности и эффективности боцепревира, применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического вирусного гепатита C (генотип 1) у пациентов, которым была проведена трансплантация печени или других органов, не изучен.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, простой герпес, грипп, грибковые инфекции полости рта, синусит.

Нечасто: гастроэнтерит, пневмония, стафилококковая инфекция, кандидоз, инфекционные заболевания уха, грибковые поражения кожи, назофарингит, онихомикоз, фарингит, инфекции дыхательных путей, ринит, инфекционные поражения кожи, инфекции мочевыводящих путей.

Редко: средний отит, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: новообразования щитовидной железы (узловая форма).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: анемия, нейтропения.

Часто: лейкопения, тромбоцитопения.

Нечасто: геморрагический диатез, лимфаденопатия, лимфопения.

Редко: гемолиз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: саркоидоз, порфирия (за исключением острой).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: зоб, гипотиреоз.

Нечасто: гипертиреоидизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита.

Часто: дегидратация, гипергликемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Нечасто: гипокалиемия, расстройства аппетита, сахарный диабет, подагра, гиперкальциемия.

Нарушения психики

Очень часто: тревожность, депрессия, бессонница, раздражительность.

Часто: аффективная лабильность, ажитация, расстройства либидо, расстройства настроения, расстройства сна.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль.

Часто: гипестезия, парестезия, обморок, амнезия, нарушение внимания, ухудшение памяти, мигрень, паросмия, тремор, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: сухость глаз, ретинальный экссудат, нечёткость зрения, ухудшение зрения.

Нечасто: ишемия сетчатки, ретинопатия, сенсорные нарушения, неприятные ощущения в глазу, кровоизлияния в конъюнктиву, конъюнктивит, болезненные ощущения в глазу, зуд, припухлость глаз, отёчность век, слезоточивость, гиперемия глаз, светобоязнь.

Редко: отёк диска зрительного нерва.

Нарушения со стороны сердца

Часто: сердцебиение.

Нечасто: тахикардия, аритмия, сердечно-сосудистые расстройства.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: гипотензия, гипертензия.

Нечасто: тромбоз глубоких вен, приливы крови к лицу, бледность, синдром холодных конечностей.

Редко: венозный тромбоз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель, одышка.

Часто: носовое кровотечение, заложенность носа, боли в ротоглотке, заложенность дыхательных путей, придаточных пазух, свистящее дыхание.

Нечасто: плевральные боли, лёгочная эмболия, сухость в горле, дисфония, повышенная секреция верхних дыхательных путей, образование везикул в области ротоглотки.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, сухость во рту, извращение вкуса.

Часто: боли в животе, боли в верхней части живота, запор, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, вздутие живота, дискомфорт в аноректальной области, афтозный стоматит, хейлит, диспепсия, метеоризм, глоссалгия, язвы слизистой оболочки полости рта, боли в ротовой полости, стоматит, нарушения со стороны зубов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гипербилирубинемия.

Редко: холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканейH3>

Очень часто: алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь.

Часто: дерматит, экзема, эритема, гипергидроз, ночные поты, периферические отёки, псориаз, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, папулёзная сыпь, зудящая сыпь, кожные поражения.

Отклонения в результатах лабораторных исследований

Очень часто: снижение массы тела.

У здоровых добровольцев, принимавших в течение 5 дней суточные дозы препарата до 3 600 мг, каких-либо последующих неблагоприятных клинически выраженных реакций не возникало.

Специфического антидота для случаев передозировки препаратом не существует. Лечение передозировки должно включать в себя общую поддерживающую терапию, мониторинг основных показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Препарат является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4/5. Одновременное применение препарата и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментами CYP3A4/5, может привести к повышению их концентрации в плазме и способствовать усилению или продлению их терапевтического эффекта и появлению нежелательных побочных реакций. Препарат in vitro не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5.

В исследовании лекарственных взаимодействий, включающих дигоксин, препарат показал ограниченную способность ингибировать Р-гликопротеин в клинически значимых концентрациях.

Препарат частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A4/5. Совместное применение препарата с препаратами, индуцирующими или ингибирующими активность изоферментов CYP3A4/5, может способствовать увеличению или уменьшению концентрации боцепревира.

Анемия

Сообщалось о случаях развития анемии при лечении пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Добавление боцепревира в схему лечения с пэгинтерфероном альфа и рибавирином приводит к дополнительному снижению концентрации гемоглобина в сыворотке крови. Перед началом комбинированной терапии с применением препарата и через 4 и 8 недель лечения, а также в дальнейшем в течение курса лечения при необходимости, требуется провести полный анализ крови. Снижение концентрации гемоглобина в крови до менее 10 г/дл может служить основанием для уменьшения дозы или прекращения приёма рибавирина и/или назначении терапии эритропоэтином.

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании частота достижения устойчивого вирусологического ответа и общая переносимость боцепревира была сопоставима при снижении дозы рибавирина или при приёме эритропоэтина.

Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препарата рибавирина.

Нейтропения

В ходе клинических исследований фаз II и III концентрация нейтрофилов составила менее 0,5 × 10⁹ клеток/л у 7 % пациентов, получавших лечение комбинацией препарата с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 4 % пациентов, получавших лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. У трёх пациентов развились связанные с нейтропенией серьёзные или жизнеугрожающие инфекции. У двух пациентов при приёме боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином была зафиксирована угрожающая жизни нейтропения. Перед началом комбинированной терапии с применением боцепревира всем пациентам необходимо провести общий анализ крови. Полный анализ крови необходимо проводить через 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности. В случае снижения концентрации нейтрофилов может потребоваться уменьшение дозы или отмена пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препаратов пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Применение комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а по сравнению с пэгинтерфероном альфа-2b

Лечение комбинацией боцепревира с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином по сравнению с лечением комбинацией боцепревира с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином было связано с более высокой степенью нейтропении (включая 4 степень нейтропении) и более высокой частотой развития инфекций.

Другие нарушения крови

Сообщалось о случаях развития панцитопении у пациентов, принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Полный анализ крови (включая лейкоцитарную формулу) необходимо проводить перед началом терапии, через 2, 4, 8 и 12 недель лечения и далее в процессе лечения, при наличии клинической целесообразности.

Гиперчувствительность

При комбинированной схеме лечения боцепревиром с пэгинтерфероном альфа и рибавирином наблюдались серьёзные острые реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отёк). При появлении таких реакций следует отменить комбинированную терапию и немедленно начать соответствующую медикаментозную терапию.

Печёночная недостаточность

Эффективность и безопасность боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином не изучались у пациентов с некомпенсированным циррозом печени.

В опубликованных наблюдательных исследованиях пациентов с компенсированным циррозом печени, получавших боцепревир или телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, было показано, что исходные концентрации тромбоцитов <100 000/мм³ и сывороточного альбумина <35 г/л у пациентов с компенсированным циррозом печени являлись основными факторами прогноза легального исхода или серьёзных осложнении (тяжёлая инфекция или печёночная недостаточность) во время терапии.

Следует тщательно рассмотреть потенциальные пользу и риск от применения боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином до начала терапии у пациентов с компенсированным циррозом, у которых в начале исследования концентрация тромбоцитов <100 000/мм³ и сывороточного альбумина <35 г/л. Если терапия уже начата, то следует осуществлять тщательный контроль за развитием признаков инфекции и ухудшением функции печени.

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ

Боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивался в исследовании с участием 98 пациентов (64 из которых принимали боцепревир), ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека и вирусом гепатита C (генотип I) и не получавших ранее лечения хронического вирусного гепатита C.

Пациенты после трансплантации органов

Безопасность и эффективность боцепревира применяемого отдельно или в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического вирусного гепатита C (генотип I) у пациентов, которым была проведена трансплантация печени или других органов, не изучены.

Препараты, содержащие дроспиренон

Следует соблюдать осторожность при назначении боцепревира пациентам, принимающим калийсберегающие диуретики или препараты, содержащие дроспиренон, поскольку возможен риск развития гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции.

Индукторы изофермента CYP3A4

Не рекомендуется одновременное применение боцепревира с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицином. карбамазепином. фенобарбиталом и фенитоином).

Монотерапия ингибиторами протеазы вируса гепатита C

На основании результатов клинических исследований боцепревир не должен применяться в качестве монотерапии вирусного гепатита C, поскольку существует большая вероятность возникновения резистентности к препарату.

Неизвестно, какое действие окажет боцепревир на активность последовательно применяемых ингибиторов протеазы вируса гепатита C включая повторное назначение боцепревира.

Показатели лабораторных исследований

В соответствии с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина, следует проводить лабораторные исследования, включающие гематологические и биохимические тесты (функциональные «печеночные» показатели), а также контроль беременности до начала, во время и после окончания терапии.

Следует контролировать содержание PНК ВГС во время лечения через 8, 12 и 24 недели и далее, при наличии клинической целесообразности.

Полный анализ крови (включая лейкоцитарную формулу) необходимо проводить до начала лечения, а также через 2, 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности.

Проаритмический эффект

В соответствии с имеющимися данными, боцепревир следует назначать с осторожностью пациентам, находящимся в группе риска удлинения интервала QT (с врождённым удлинённым интервалом QT гипокалиемией).

Влияние боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы не изучалась. Однако некоторые побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, могут оказать воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с различными механизмами. Индивидуальная реакция на боцепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином может различаться. Пациентов следует проинформировать, что применение боцепревира может вызвать утомляемость, головокружение, обморок и нечёткость зрения.

• АТХ

  J05AE12, J05AP03

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)