Бортезомиб

Бортезомиб — высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту, обладает противоопухолевым действием.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1 000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, так как она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

После однократного внутривенного введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

Период полувыведения бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 часов.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1,45 до 2 мг/м², а в диапазоне доз 1–1,3 мг/м² увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению периода полувыведения в фазе выведения и AUC_0–24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины максимальной концентрации и периода полувыведния в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5,45 до 19,7 часа, а AUC_0–24 — с 30,1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0,01–1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82,9 %. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизменённый бортезомиб не обнаруживается.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, как минимум, 2 курса лечения, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

• Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст.

• Тяжёлые нарушения функции печени и почек,
• указания в анамнезе на обмороки, диабетическую невропатию;
• одновременный приём гипотензивных препаратов;
• обезвоживание на фоне диареи или рвоты.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения бортезомиба у беременных женщин не проведено. Опыт применения бортезомиба в период беременности ограничен.

Не рекомендуется применение бортезомиба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы.

Применение препарата при беременности возможно по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

При применении бортезомиба в период беременности либо при наступлении беременности на фоне терапии бортезомибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Нет данных о проникновении бортезомиба в человеческое молоко.

На время лечения бортезомибом следует прекратить грудное вскармливание.

Рекомендуемая начальная доза составляет 1,3 мг/м² 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21).

Цикл лечения составляет 21 день.

Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 часов.

Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

Со стороны системы кроветворения

Тромбоцитопения, анемия, нейтропения; фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, запор; снижение аппетита, боль в животе, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ортостатическая гипотензия, снижение артериального давления; застойная сердечная недостаточность, полная AV-блокада, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы

Одышка, кашель.

Со стороны нервной системы

Периферическая невропатия, головная боль, головокружение; 1–10 % — парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; энцефалопатия, судороги, нарушение функций вегетативной нервной системы.

Со стороны органов чувств

Извращение вкуса; снижение чёткости зрения; двусторонняя глухота.

Со стороны обмена веществ

Обезвоживание, снижение содержания натрия в сыворотке крови.

Дерматологические реакции

Кожный зуд.

Прочие

Миалгия, слабость, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, вызванные Varicella zoster, синдром лизиса опухоли, озноб, артралгия.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

Симптомы передозировки бортезомибом

Острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

Лечение передозировки бортезомибом

Контроль показателей гемодинамики, поддержание жизненно важных функций, симптоматическая терапия (в том числе инфузионная терапия). Специфический антидот неизвестен.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.

При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов.

Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

При снижении количества тромбоцитов менее 25 000 на мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.

В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.

При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5-ом цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения бортезомиба.

К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питьё, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи.

При терапии бортезомибом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, так как неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и, при необходимости, провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

При работе с бортезомибом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия, нарушение зрения), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.

• АТХ

  L01XX32, L01XG01

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  C90.0 Множественная миелома

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)