Бозентан

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов с аффинностью к рецепторам эндотелина типов А и В (ЕТА и ЕТВ). Бозентан снижает как лёгочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет провоспалительную активность.Эти эффекты вызываются при связывании ЕТ-1 с рецепторами ЕТА и ЕТВ расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрация ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе при лёгочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, артериальной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЕТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При лёгочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности в отсутствие антагонизма рецепторов к ЕТ повышение концентрации ЕТ-1 строго коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ рецепторами, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki = 4,1–43 нмоль), по сравнению с рецепторами ЕТВ (Кi = 38–730 нмоль).

Бозентан специфически блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с другими рецепторами.

Клинические исследования показали, что у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией применение бозентана сопровождается увеличением сердечного индекса и сочетается со значительным снижением давления в лёгочной артерии, лёгочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

Показано, что при лёгочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в лёгких. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса (СИ), а также существенному снижению давления в лёгочной артерии, лёгочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии.

Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III–IV функционального класса по классификации ВОЗ бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (БКК), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом (ПГI2), сопровождалось уменьшением выраженности симптомов лёгочной артериальной гипертензии и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчётливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения.

В исследовании пациентов с лёгочной артериальной гипертензией II функционального класса показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие лёгочной артериальной гипертензии и случаи смерти).

У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией III функционального класса и синдромом Эйзенменгера, ассоциированном с врождёнными пороками сердца, при применении бозентана в дозах 62,5 мг 2 раза в сутки и 125 мг 2 раза в сутки через 16 недель терапии не было отмечено ухудшения гипоксемии (сатурация кислорода в плазме крови возросла на 1 %). Среднее сосудистое сопротивление в лёгочной артерии значительно снизилось, улучшилась переносимость физической нагрузки (средняя дистанция теста с 6-минутной ходьбой увеличилась на 53 м).

В исследовании бозентана у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией III функционального класса, ассоциированной с ВИЧ инфекцией, показан достоверный прирост толерантности к физической нагрузке.

В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан в течение длительного времени, проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приёма бозентана составила (1,9 ± 0,7) года (от 0,1 до 3,3), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение (0,2 ± 0,6) года. У большей части пациентов был подтверждён диагноз первичной лёгочной артериальной гипертензией (72 %) и определён III ФК (84 %) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93 %, а через 2 года — 84 %. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.

Изучение эффективности у детей с лёгочной артериальной гипертензией

Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с лёгочной артериальной гипертензией II–III ФК в возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 недель терапии. Анализ гемодинамических показателей указывал на увеличение СИ на 0,5 л/мин/м², а также на умеренное снижение среднего давления в лёгочной артерии (ДЛА) до 8 мм рт.ст. и лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС) — до 38  дин × с × см−5.

Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей

Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.

У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель в среднем отмечено 1,4 и 2,7 случая новых язвенных поражений соответственно (р=0,0042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло в среднем 1,9 и 2,7 случая соответственно (р = 0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Фармакокинетику бозентана подробно изучали в исследованиях с участием здоровых добровольцев. Данные по изучению фармакокинетики у ограниченного числа больных с лёгочной артериальной гипертензией свидетельствуют о том, что системное воздействие бозентана у больных в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев зависят от дозы и времени приёма бозентана. После внутривенного введения бозентана его объём распределения и клиренс снижаются с увеличением дозы и повышаются со временем. После приёма внутрь системная экспозиция бозентана пропорциональна в дозах до 500 мг. При приёме внутрь более высокой дозы бозентана увеличение максимальной концентрации в плазме крови и AUC по отношению к принятой дозе непропорционально и достигается с меньшей скоростью.

Всасывание

Абсолютная биодоступность бозентана у здоровых добровольцев после приёма внутрь составляет около 50 %, приём пищи не влияет на биодоступность. Максимальная концекнтрация в плазме крови достигается через 3–5 часов после приёма бозентана внутрь.

Распределение

Бозентан в высокой степени (более 98 %) связывается с белками плазмы крови, в основном — с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты. После однократного внутривенного введения в дозе 250 мг объём распределения составляет 18 л.

Метаболизм и выведение

После однократного внутривенного введения в дозе 250 мг клиренс бозентана — 8,2 л/ч, а период полувыведения — 5,4 часа. При многократном применении концентрация бозентана в плазме крови снижается постепенно и составляет 50–65 % от концентрации при однократном применении. Вероятно, снижение концентрации бозентана обусловлено аутоиндукцией ферментов печени. Равновесное состояние достигается в течение 3–5 дней. Бозентан выводится через кишечник с желчью после завершения метаболизма в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Менее 3 % принятой дозы внутрь выводится почками. В процессе метаболизма бозентана образуются 3 метаболита, но только один из них обладает фармакологической активностью. Фармакологически активный метаболит преимущественно выводится с желчью. У взрослых пациентов концентрация активного метаболита в плазме крови выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с признаками холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать. Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, изофермента CYP2C19 и Р-gp. in vitro бозентан подавляет активность BSEP (Bile Salt Export Pump — насос выведения солей желчных кислот) в культурах гепатоцитов. В исследованиях in vitro показано, что бозентан не оказывает значимый ингибирующий эффект на изоферменты CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3A4. Следовательно, бозентан не повышает концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизм которых опосредован данными изоферментами.

Особые группы пациентов

На основании исследований всех параметров можно предположить, что на фармакокинетику бозентана у взрослых не оказывают существенное влияние такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.

Дети старше 2 лет

Фармакокинетические параметры при однократном и многократном применении бозентана в таблетках, покрытых плёночной оболочкой, изучали у детей с лёгочной артериальной гипертензией, дозу препарата подбирали на основании массы тела пациентов (АС-052-356 (BREATHE-3). Воздействие бозентана снижалось со временем по характерной для бозентана кривой, обусловленной способностью бозентана к аутоиндукции. Средние значения AUC (CV%) у детей, получающих бозентан 2 раза в сутки в дозах 31,25; 62,5 и 125 мг, составляли 3,496 (49 %) нг × ч/мл; 5,428 (79 %) и 6,124 (27 %) нг × ч/мл соответственно, и были ниже, чем значение 8,149 нг × ч/мл (47 %) у взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, которые получали 125 мг бозентана. В равновесном состоянии системная экспозиция у детей с массой тела 10–20, 20–40 и более 40 кг составила 43, 67 и 75 % от соответствующих показателей у взрослых.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгким нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлд-Пью) не отмечено существенных изменений показателей фармакокинетики бозентана. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с лёгким нарушением функции печени значения AUC бозентана в равновесном состоянии выше на 9 %, а активного метаболита Ro 48-5033 — на 33 %. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и лёгочной артериальной гипертензией, ассоциированной с портальной гипертензией, AUC бозентана в равновесном состоянии оказалось в 4,7 раза выше, а активного метаболита Ro 48-5033 — в 12,4 раза выше, чем у пациентов лёгочной артериальной гипертензией с сохранной функцией печени.

Фармакокинетика бозентана у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучена. Рекомендуется избегать применения бозентана у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени (класс B и C по классификации Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–30 мл/мин) концентрация в плазме крови бозентана снижается примерно на 10 %. Концентрация метаболитов бозентана в плазме крови возрастает примерно в 2 раза по сравнению с пациентами с сохранённой функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек не требуется коррекция дозы. Применение бозентана у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучено. Учитывая физико-химические свойства бозентана и его высокую степень связывания с белками плазмы крови, значительного выведения бозентана из сосудистого русла во время гемодиализа не ожидается.

Лечение лёгочной артериальной гипертензии с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II–IV функционального класса по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3 лет, включая:

• первичную (идиопатическую и наследственную) лёгочную артериальную гипертензию; вторичную лёгочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения лёгких;
• лёгочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врождёнными пороками сердца и, в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера;
• снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

• Повышенная чувствительность к бозентану;
• нарушение функции печени умеренной и тяжёлой степени (класс B и C по классификации Чайлд-Пью);
• исходное повышение активности ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы;
• одновременное применение с циклоспорином А;
• не рекомендуется одновременное применение с глибенкламидом, флуконазолом, рифампицином, сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9;
• тяжёлая артериальная гипотензия (сАД <85 мм рт.ст. у взрослых или <80 % НГН, соответствующей возрасту и полу ребёнка);
• беременность;
• применение у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не пользующихся надёжными методами контрацепции;
• период грудного вскармливания;
• применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных);
• возраст до 3 лет (твёрдая лекарственная форма).

• Тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
• хроническая обструктивная болезнь лёгких;
• лёгкие нарушения функции печени (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• при лёгочной артериальной гипертензии I функционального класса (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения).

Не установлено влияния препарата на заживление существующих дигитальных язв.

Применение при беременности

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие).

Исследования на животных выявили признаки тератогенности, включая пороки развития головы, рта, лица и крупных кровеносных сосудов. Увеличивался процент мертворождения и смертности щенков при применении бозентана в дозах, превышавших максимальную рекомендованную дозу человека в 2 и 10 раз.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения бозентана у беременных женщин не проведено. Возможный риск применения бозентана при беременности не изучен.

Применение во время беременности противопоказано.

Перед началом лечения бозентаном у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надёжных методов контрацепции.

Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия, бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. Женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (лекарственные препараты, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальных терапевтических систем или имплантов), как единственный; им необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надёжной контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком.

На время лечения бозентаном следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов с лёгочной артериальной гипертензией через 3 или 6 месяцев лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42 % и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у мальчиков.

Планирование беременности

Вследствие потенциального тератогенного эффекта бозентана, следует использовать надёжные методы контрацепции во время лечения бозентаном и в течение, как минимум, трёх месяцев после завершения лечения.

В зависимости от возраста, показаний и схемы лечения разовая доза составляет 31,25–62,5 мг.

Частота приёма — 1–2 раза в сутки. Поддерживающая доза — составляет 62,5–250 мг в сутки.

Длительность лечения устанавливается индивидуально.

Необходимо внимательно оценить соотношение польза/риск, учитывая негативное дозозависимое влияние препарата на печень.

Прекращение терапии

Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом. Сведений о клинически значимом ухудшении в течении лёгочной артериальной гипертензии в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния больных и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая её наполовину в течение 3–7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.

Снижение числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей

Начальная доза препарата составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4-х недель, затем дозу повышают до поддерживающей — 125 мг 2 раза в сутки.

Клиническое состояние больных необходимо контролировать регулярно, внимательно оценивая соотношения польза/риск для дальнейшей терапии препаратом и учитывая возможность негативного влияния препарата на функцию печени.

Данные об эффективности и безопасности препарата у детей до 18 лет отсутствуют.

Со стороны системы кроветворения

Часто — анемия, снижение гемоглобина; частота неизвестна — анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии; нечасто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения

Со стороны иммунной системы

Часто — реакции повышенной чувствительности, включая дерматит, кожный зуд и сыпь (9,9 % против 9,1 %, по сравнению с плацебо); анафилактический и/или ангионевротический отёк.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль (11,5 % против 9,8 %, по сравнению с плацебо).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — обморок, ощущение сердцебиения, снижение артериального давления (могут быть связаны с основным заболеванием), приливы крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто — повышение активности печёночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой; редко — цирроз печени, недостаточность функции печени. В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты; в редких случаях — недостаточность функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — покраснение кожи.

Общие расстройства и нарушения в месте инъекции

Очень часто — периферические отёки, задержка жидкости.

Бозентан применялся в однократной дозе 2 400 мг у здоровых добровольцев и 2 000 мг в сутки в течение 2-х месяцев у больных с другими заболеваниями, помимо лёгочной артериальной гипертензии

Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль лёгкой или умеренной степени интенсивности.

Передозировка может привести к выраженному снижению артериального давления, что может потребовать медикаментозного лечения.

Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приёма 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение артериального давления, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение чёткости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 часов, при этом проводилась коррекция выраженного снижения артериального давления.

Бозентан не удаляется при гемодиализе.

Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома P450 (CYP) и его изоферментовCYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана. Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное — на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение бозентана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (например вориконазол).

Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследований in vitro, предполагается также роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении бозентана и лекарственных препаратов, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приёма бозентана, изменения его дозы или отмены.

Циклоспорин

Одновременное применение бозентана и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При применении такой комбинации минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Равновесная концентрация бозентана в плазме крови увеличивается в 3–4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50 %.

Такролимус, сиролимус

Одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном. В связи с этим бозентан не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.

Глибенкламид

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 40 %, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29 %. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности печёночных трансаминаз. И глибенкламид, и бозентан оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, чем можно объяснить повышение активности печёночных трансаминаз. В связи с вышеуказанным, бозентан не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.

Гормональные контрацептивы

При одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и перорального контрацептива для однократного приёма — комбинанации, содержащей 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, — отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14 и 31 % соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения комбинации (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантата) во время приёма бозентана.

Варфарин

При одновременном применении с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки у здоровых добровольцев в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29 и 38 % соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с лёгочной артериальной гипертензией не сопровождался значимыми клинически изменениями MHO и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями MHO или с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном. Однако рекомендуется обязательный контроль MHO, особенно в начале применения бозентана и на этапах увеличения дозы.

Симвастатин

При одновременном применении в течение 5 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы — p-гидроксикислоты в плазме крови на 34 и 46 % соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и бозентана рекомендуется контроль концентрации Хс в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.

Кетоконазол

Одновременное применение в течение 6 дней бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы бозентана не проводится.

Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором изофермента CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изоферментаCYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность его побочных эффектов.

Рифампицин

При одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов — на 90 %. Вследствие этого, возможно значимое снижение эффекта бозентана при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратов, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительное снижение эффективности лечения бозентаном.

Эпопростенол

Ограниченные результаты исследования, в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приёма этих препаратов максимальная концентрация бозентана в плазме крови и его AUC были примерно одинаковыми у пациентов, получавших и не получавших инфузию эпопростенола.

Силденафил

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана — на 50 %. Изменения концентраций ЛС в плазме не имеют клинической значимости, коррекция их доз не требуется.

Дигоксин, нимодипин, лозартан

одновременное применение препарата в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC, C_max и C_min на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна.

Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияние на экспозицию бозентана.

Лопинавир/ритонавир (и другие ингибиторы протеазы повышенной активности)

При одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400 + 100 мг соответственно 2 раза в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев C_min бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. Css бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приёме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих бозентан и препараты, содержащие комбинацию лопинавир + ритонавир или другие ингибиторы протеазы повышенной активности, необходим контроль переносимости бозентана. При совместном применении с бозентаном в течение 9,5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14 и 17% соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие ингибиторы протеазы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.

Другие ингибиторы протеазы повышенной активности

В связи с отсутствием данных не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими препаратами этой группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие бозентана на печень, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.

У пациентов с тяжёлой лёгочной артериальной гипертензией эффективность применения бозентана не установлена. При ухудшении клинического состояния пациента целесообразно рассмотреть назначение других лекарственных средств, рекомендованных при тяжёлой стадии заболевания (например эпопростенол). Не установлено соотношение пользы и риска применения бозентана у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией I функционального класса по классификации ВОЗ. Бозентан можно назначать только в случае, если сАД не выше 85 мм рт.ст. Не установлена способность бозентана влиять на заживление уже существующих дигитальных язв.

Функция печени

Повышение активности ACT, АЛТ в связи с приёмом бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности печёночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приёме с бозентаном препаратов, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.

Необходим контроль активности ACT и AЛT перед началом терапии бозентаном, а затем 1 раз в месяц в период лечения.

При активности ACT/AЛT в 3–5 раз выше верхней границы нормы

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу или отменить приём бозентана; контроль активности печёночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печёночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приёма бозентана в режиме, указанном ниже.

При активности ACT/AЛT в 5–8 раз выше верхней границы нормы

Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить бозентан; контроль активности печёночных трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность печёночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приёма бозентана в режиме, указанном ниже.

При активности ACT/AЛT в 8 и более раз выше верхней границы нормы

Терапию следует прекратить, возобновление приёма бозентана исключается.

При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, то есть в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгия, миалгия, лихорадка) терапию бозентаном следует прекратить, возобновление приёма не рекомендуется.

Возобновление лечения

Возобновить терапию препаратом можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития побочных явлений, и если активность печёночных трансаминаз не превышает показателей, зафиксированных до начала лечения препаратом. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области болезней печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в инструкции по применению препарата. Активность печёночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.

Гемоглобин

Терапия с применением бозентана ассоциируется с дозозависимым снижением концентрации гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, уровень гемоглобина стабилизируется после первых 4–12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии бозентаном, через 1 и 3 месяца терапии и в последующем — 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.

Терапия у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом

Поскольку на фоне приёма бозентана эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения лёгочной артериальной гипертензии, и принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:

• бозентан может быть назначен женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом исключительно на фоне применения надёжных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения;
• метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения бозентаном;
• тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.

Возможное влияние на сперматогенез у взрослых

В исследовании изучали влияние на сперматогенез бозентана при приёме в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем — 125 мг в день в течение 5 месяцев. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с лёгочной артериальной гипертензией III и IV функционального класса при исходно неизменённой спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства пациентов (n = 22) спустя 6 месяцев лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 месяца лечения бозентаном, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 недель. Через 2 месяца после отмены бозентана общее количество спермы у этого пациента вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у пациентов. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится бозентан, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований бозентана.

Веноокклюзионная болезнь лёгких

Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приёма бозентана у больных с лёгочной артериальной гипертензией появляются признаки отёка лёгких.

Пациенты с лёгочной артериальной гипертензией и сопутствующей левожелудочковои недостаточностью

Специальных исследований у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1 611 пациентов (из них 804 получали бозентан, а 807 — плацебо) с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью наблюдали в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализации в связи с хронической сердечной недостаточностью в течение первых 4–8 недель лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Быстрое увеличение массы тела, снижение Hb и усиление отёков нижних конечностей могут быть симптомами задержки жидкости в организме. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и показателе смертности у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например увеличение массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжёлой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. Решение о применении диуретиков в связи с задержкой у пациента жидкости следует принимать до начала лечения бозентаном.

Задержка жидкости и ухудшение течения лёгочной артериальной гипертензии

Периферические отёки — один из клинических симптомов лёгочной артериальной гипертензиb, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение лёгочной артериальной гипертензии наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям лёгочной артериальной гипертензии и дигитальные язвы, периферические отёки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13,2% пациентов, получающих бозентан, и у 10,9% — плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения бозентана. В связи с этим пациентам назначают приём диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины (применение бозентана или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения бозентаном или его отмены.

Лёгочная артериальная гипертензия, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Данные о применении бозентана у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир + ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней.

Необходим контроль переносимости терапии бозентаном у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с ингибиторами протеазы повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение артериального давления, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении бозентана и антиретровирусных лекарственных средств возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (СYР), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.

Лёгочная артериальная гипертензия в результате хронической обструктивной болезни лёгких

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной лёгочной артериальной гипертензией в результате тяжёлой хронической обструктивной болезни лёгких (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни лёгких). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции лёгких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Глибенкламид

Не рекомендуется одновременное применение бозентана и глибенкламида в связи с риском повышения активности печёночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета пациентам, применяющим бозентан, следует назначать другие гипогликемические препараты для приёма внутрь или инъекции инсулина.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола и бозентана не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.

Рифампицин

Одновременное применение бозентана и рифампицина не рекомендуется.

Сочетания бозентана и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.

Влияние бозентана на способность управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что бозентан может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

• АТХ

  C02KX01

• Фармакологическая группа

  Прочие сердечно-сосудистые средства

• Коды МКБ 10

  I27 Другие формы лёгочно-сердечной недостаточности

  I27.0 Первичная лёгочная гипертензия

  M34 Системный склероз

  Q21.0 Дефект межжелудочковой перегородки

  Q21.8 Другие врождённые аномалии сердечной перегородки

  Q24 Другие врождённые аномалии [пороки развития] сердца

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)