Бозутиниб

Бозутиниб (босутиниб) — принадлежит к классу ингибиторов киназ, обладает противоопухолевым действием. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Bcr-Abl, обусловливающую развитие хронического миелолейкоза. Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Bcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в том числе Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGF) и c-Kit.

В исследованиях in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий хронического миелоидного лейкоза, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток хронического миелоидного лейкоза. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм Bcr-Abl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при хроническом миелолейкозе у голых мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы Bcr-Abl. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и В, киназы семейства Trk, киназы семейства Ахl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ЕrbВ, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.

Всасывание

После однократного применения бозутиниба в дозе 500 мг во время приёма пищи абсолютная биодоступность составляла 34 %. Всасывание было относительно медленным, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляло 6 часов. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2 740 нг × ч/мл. Повышение значений AUC и максимальной концентрации бозутиниба в диапазоне доз от 200 до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Приём пищи повышал значения максимальной концентрации и AUC бозутиниба в 1,8 и 1,7 раза соответственно по сравнению с применением натощак. После 15 дней ежедневного применения бозутиниба в дозе 500 мг во время приёма пищи у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом средние значения максимальной концентрации активного вещества составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC — 3 650 нг × ч/мл.

Растворимость бозутиниба в воде in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба.

Распределение

После однократного применения бозутиниба в дозе 500 мг во время приёма пищи средний видимый объём распределения составлял 7,7 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94 %), данный показатель не зависел от концентрации бозутиниба.

Метаболизм

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приёма бозутиниба в дозах 400 или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25 %, оксидехлорированного метаболита — 19 % от активности исходного вещества. На долю всех трёх метаболитов приходилось <5 % активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с бозутинибом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома P450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием N-оксида.

Выведение

При приёме бозутиниба однократно внутрь во время приёма пищи средний период полувыведения в терминальной фазе составлял 33,8 часа; средний клиренс (Cl/F) — 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [ ¹⁴C] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6 % общей введённой дозы. Основной путь выведения — через кишечник (91,3 % от введённой дозы); 3,29 % от введённой дозы выводится через почки. Экскреция бозутиниба была быстрой — 75 % от введённой дозы выводилось через 96 часов. Экскреция неизменённого бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1 % от введённой дозы.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Было показано, что значения максимальной концентрации бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов A, B и C по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4; 2 и 1,5 раза соответственно, а значения AUC в плазме крови — в 2,3; 2 и 1,9 раза соответственно. Кроме того, у пациентов с нарушением функции печени отмечалось удлинение значений периода полувыведения бозутиниба.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что у пациентов с нарушением функции печени применение бозутиниба в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих бозутиниб в дозе 500 мг/сут.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней (клиренс креатинина >30, <50 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина <30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35 и 60 % соответственно. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени изменений в воздействии бозутиниба не отмечалось.

Согласно результатам моделирования фармакокинетики, предполагается, что у пациентов с тяжёлыми нарушением функции почек приём бозутиниба в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг/сут.

Значения периода полувыведения бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.

Лечение хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (хронический миелоидный лейкоз Ph+), в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии иматинибом, нилотинибом и дазатинибом.

• Гиперчувствительность к бозутинибу;
• следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами, или индукторами изофермента;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

• Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами P-gp, ингибиторами протонного насоса;
• применение у пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QT_c, неконтролируемыми или тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесённый инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию;
• применение у пациентов, получающих препараты, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например антиаритмические лекарственные средства и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT, а также у пациентов с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (недавние или острые состояния).

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения бозутиниба у беременных женщин не проведено. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен.

Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы.

При применении бозутиниба в период беременности либо при наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске бозутиниба для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Нет данных о проникновении бозутиниба в человеческое молоко.

Исследования показали проникновение бозутиниба в молоко лактирующих животных.

На время лечения бозутинибом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований, бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от стадии заболевания, показаний, схемы лечения и выраженности нежелательных реакций.

Рекомендуемая доза босутиниба составляет 500 мг, внутрь, 1 раз в сутки, во время приёма пищи. Терапию босутинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности препарата.

В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу препарата; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день.

Повышение дозы

Доза босутиниба может быть повышена до 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, у которых не достигнут полный гематологический ответ через 8 недель терапии или не достигнут полный цитогенетический ответ через 12 недель терапии, а также у которых не отмечается тяжёлых (>3 степени) нежелательных реакций.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10 %); часто (≥1 и <10 %); нечасто (≥0,1 и <1 %); редко (≥0,01 и <0,1 %); очень редко (<0,01 %).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — перикардиальный выпот, гипертензия*; нечасто — перикардит.

Со стороны органа слуха

Часто — звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, рвота, боль в животе (в том числе боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в желудочно-кишечном тракте), тошнота; часто — гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта); нечасто — острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто — гепатотоксичность (в том числе токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечасто — повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели

Очень часто — повышение активности АЛТ, ACT; часто — повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности ГГТП, КФК в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения

Очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения; нечасто — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Часто — лекарственная гиперчувствительность; нечасто — анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекционные заболевания (в том числе инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); часто — пневмония (в том числе бронхопневмония, первичная атипичная пневмония, долевая пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — снижение аппетита; часто — гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — диспноэ, кашель; часто — плевральный выпот; нечасто — острый отёк лёгких, дыхательная недостаточность, лёгочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов

Очень часто — сыпь (в том числе макулопапулёзная, зудящая, генерализованная, папулёзная); часто — крапивница, кожный зуд, акне; нечасто — полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительнои системы

Часто — почечная недостаточность (в том числе острая); нечасто — нарушение функции почек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Очень часто — боль в суставах; часто — боль в спине, миалгия.

Прочие

Очень часто — повышенная утомляемость (в том числе недомогание), пирексия, отёки (в том числе отёк лица, локальный отёк, периферические отёки); часто — астения, боль в области грудной клетки (в том числе дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Опыт лечения передозировки босутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Сообщений о развитии серьёзных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступало. При передозировке босутиниба необходимо наблюдение пациента и проведение соответствующей поддерживающей терапии.

Ингибиторы изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения босутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром, эритромицином, дилтиаземом, дронедароном, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, тофизопамом, ципрофлоксацином, циметидином), поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять босутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты.

При необходимости одновременного применения босутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы босутиниба.

При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг в сутки, с босутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений максимальной концентрации босутиниба в плазме крови в 5,2 раза, и AUC босутиниба — в 8,6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приёме босутиниба в монотерапии (натощак).

Индукторы изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения босутиниба с мощными (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного, рифабутином, фенобарбиталом) или умеренными (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином) индукторами изофермента CYP3A.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции босутинибу, зарегистрированного при его одновременном приёме с рифампицином, повышение дозы босутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять босутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

При однократном приёме босутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приёмом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений экспозиции (C_max и AUC в плазме крови) босутинибу на 14 % и 6 %, соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приёме босутиниба в дозе 500 мг в монотерапии, после приёма пищи.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Босутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать босутиниб и антациды в разное время (т. е. принимать босутиниб утром, а антациды — вечером). При однократном приёме босутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приёмом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба препарата принимались натощак) отмечалось снижение значений C_max и AUC босутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии босутинибом в дозе 400 мг, до 54 % и 74 %, соответственно.

Влияние босутиниба на другие препараты

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении босутиниба с субстратами P-gp. В рамках исследования in vitro было высказано предположение о том, что приём босутиниба способен приводить к повышению концентрации субстратов P-gp (например, дигоксина) в плазме крови.

В исследовании in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 босутинибом, является маловероятным.

В исследовании in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 босутинибом, маловероятно.

Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при применении босутиниба у пациенток, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Нарушение функции печени

На фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (AЛT, ACT) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80 % больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 месяцев терапии.

Одновременное повышение активности АЛТ до уровня >3 × ВГН и повышение концентрации общего билирубина >2 × ВГН без сопутствующего повышения активности ЩФ <2 × ВГНнаблюдалось менее чем у 0,1 % пациентов. Этот результат был получен в исследовании при комбинировании бозутиниба с летрозолом.

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения.

Гепатотоксичность

В исследовании бозутиниба в комбинации с летрозолом наблюдался один случай стойкого повреждения печени, вызванного лекарством (одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ ≥3 × ВГН, общего билирубина >2 × ВГН иЩФ <2 × ВГН). Пациент полностью восстановился после прекращения приёма бозутиниба. Это был единственный случай на 1209 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях бозутиниба.

Среди 546 пациентов из популяции оценки безопасности частота случаев повышения уровня АЛТ составила 17 %, АСТ — 14 %. У 20 % пациентов отмечалось повышение уровня либо АЛТ, либо АСТ. Большинство случаев повышения уровня трансаминаз возникало в начале лечения; из пациентов, у которых отмечалось повышение уровня трансаминаз любой степени тяжести, более 80 % перенесли свой первый случай в течение первых 3 месяцев лечения. Среднее время до наступления повышения уровня АЛТ и АСТ составило 30 и 33 дня соответственно, а средняя продолжительность каждого случая — 21 день.

Следует проводить определение печёночных ферментов ежемесячно в первые 3 месяца лечения бозутинибом, а также по клиническим показаниям. У пациентов с повышенным уровнем трансаминаз мониторинг печёночных ферментов необходимо проводить более часто. При необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения.

Диарея/рвота

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в том числе противодиарейными, противорвотными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать желудочковую тахисистолическую аритмию типа «пируэт». В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Домперидон возможно применять только в случае, если другие лекарственные средства неэффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Желудочно-кишечная токсичность

При лечении бозутинибом возникают диарея, тошнота, рвота и боль в животе. Следует осуществлять мониторинг и проводить лечение пациентов с использованием стандартных методов, включая применение противодиарейных и противорвотных средств и возмещение потери жидкости. В проведённом исследовании среднее время до начала диареи (все степени тяжести) составило 2 дня, а средняя продолжительность каждого случая — 1 день. Среди пациентов, перенёсших диарею, среднее число эпизодов диареи на одного пациента в период лечения бозутинибом составило 3 (диапазон 1–221). Для контроля желудочно-кишечной токсичности при необходимости следует приостановить лечение, снизить дозу или отказаться от лечения.

Миелосупрессия

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемии, нейтропении и тромбоцитопении).

Пациентам с хроническим миелоидным лейкозом Ph+, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приёма бозутиниба необходимо выполнение развёрнутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения.

Задержка жидкости

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в том числе перикардиального, плеврального выпотов, отёка лёгких и/или периферических отёков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и при необходимости проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому при данных нежелательных явлениях возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена лечения.

Повышение липазы плазмы крови

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, нужно прекратить приём бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Инфекции

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.

Проаритмический потенциал

Отмечались случаи удлинения интервала QT_c, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QT_c, неконтролируемыми или тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесённый инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию, и у пациентов, принимающих препараты, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например антиаритмические средства и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT).

Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.

Рекомендуется проводить исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QT_c. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Бозутиниб не удлиняет интервал QT при применении в рекомендуемой дозе (500 мг/сут во время приёма пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций бозутиниба в плазме крови. Случаев удлинения интервала QT >450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня более чем на 30 мс у пациентов, принимающих бозутиниб или бозутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировалось.

Ингибиторы изофермента CYP3A

При одновременном приёме с ингибиторами изофермента CYP3A возможно повышение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Индукторы изофермента CYP3A

При одновременном приёме с индукторами изофермента CYP3A возможно снижение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с сильными или умеренными индукторами изофермента CYP3A.

Печёночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до тяжёлой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе.

Почечная недостаточность

У пациентов, получающих терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчётной СКФ. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих терапию бозутинибом, в начале терапии и периодически — в течение терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжёлой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжёлой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе.

Реактивация вируса гепатита В

Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые являются носителями вируса и получают терапию другими ингибиторами тирозинкиназы Bcr-Аbl. В некоторых случаях отмечалось развитие острой печёночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.

Следует рассмотреть возможность тестирования на наличие вируса гепатита В (HBV) у пациентов, которым планируется проведение терапии бозутинибом. Пациентам с положительным результатом тестирования на вирус гепатита В (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и пациентам, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию HBV в период терапии, необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В. Состояние пациентов — носителей HBV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции HBV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения лечения.

Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приёма бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

• АТХ

  L01XE14, L01EA04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)