Бримонидин

Бримонидин — селективный альфа₂-адреномиметик, оказывающий стимулирующее действие на альфа₂-адренорецепторы. Альфа₂-агонисты через активацию рецептора G-белка ингибируют активность аденилатциклазы. Это снижает концентрацию цАМФ и, следовательно, секрецию внутриглазной жидкости цилиарным телом.

При применении в лекарственной форме капли глазные 0,15–0,2 % максимальное снижение внутриглазного давления достигается через 2 часа. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счёт снижения образования и повышения оттока внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути.

Нанесение на кожу лица (в виде геля для наружного применения) высокоселективного агониста альфа₂-адренергических рецепторов приводит к уменьшению эритемы за счёт прямой вазоконстрикции сосудов кожи.

Капли глазные

При инстилляции 0,15–0,2 % глазных капель максимальная концентрация бримонидина в плазме крови достигается через 0,5–2,5 часа.

Период полувыведения составляет около 2 часов. Системное всасывание бримонидина замедленно. Метаболизируется преимущественно в печени. Выводится бримонидин и его метаболиты почками.

Результаты фармакокинетического исследования, проведённого при использовании глазных капель

Абсорбция

В фармакокинетическом исследовании у 14 здоровых добровольцев (4 мужчин и 10 женщин) применяли 0,15 % офтальмологический раствор бримонидина однократно местно, по одной капле в один глаз. Максимальная концентрация в плазме крови и AUC_0–inf составляли (73 ± 19) пг/мл и (375 ± 89) пг × ч/мл соответственно. Время достижения максимальных концентраций в плазме крови составило (1,7 ± 0,7) часа. Системный период полураспада составлял около 2,1 часа.

Метаболизм

Бримонидин метаболизируется главным образом в печени. Данные метаболизма in vitro, полученные с использованием микросомальных фракций человека и срезов печени, показывают, что бримонидин подвергается экстенсивному печёночному метаболизму.

Выведение

Экскреция через почки — основной путь элиминации бримонидина и его метаболитов. Приблизительно 87 % перорально введённой дозы радиоактивно меченого бримонидина выводилось в течение 120 часов, при этом 74 % радиоактивности обнаруживалось в моче.

Гель для наружного применения

Всасывание

Всасывание бримонидина в виде геля для наружного применения изучали в клиническом исследовании у 24 взрослых пациентов с эритемой лица при розацеа. При ежедневном однократном нанесении на кожу лица в течение 29 дней накопление бримонидина в плазме крови не наблюдалось.

Метаболизм

Бримонидин активно метаболизируется в печени.

Выведение

Бримонидин и его метаболиты выводятся преимущественно через почки.

Капли глазные

• Открытоугольная глаукома;
• офтальмогипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами, понижающими внутриглазное давление).

Гель для наружного применения

Эритема лица при розацеа.

Капли глазные

• Повышенная чувствительность к бримонидину и другим компонентам препарата;
• одновременная терапия ингибиторами моноаминоксидазы (МАО);
• детский возраст до 2 лет, низкая масса тела (до 20 кг);
• период кормления грудью.

Гель для наружного применения

• Повышенная чувствительность к бримонидину или к любому из вспомогательных веществ;
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата для данной возрастной категории не установлена);
• одновременный приём с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) (например, селегилин или моклобемид), и трициклическими (имипрамин) и тетрациклическими (мапротилин, миансерин и миртазапин) антидепрессантами, оказывающие влияние на норадренергическую передачу.

Капли глазные

У пациентов с почечной (клиренс креатинина ниже 40 мл/мин) и печёночной недостаточностью. У пациентов с ортостатической гипотензией, сердечной недостаточностью и недостаточностью мозгового кровообращения, депрессией, синдромом Рейно, облитерирующим тромбангиитом бримонидин может усиливать тяжесть течения заболеваний, обусловленных сосудистой недостаточностью. Хотя 0,2 % бримонидин в клинических исследованиях оказывал минимальное влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений, при лечении пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также пациентов с нестабильным и неконтролируемым течением сосудистых заболеваний, необходимо соблюдать осторожность. У детей в возрасте от 2 до 7 лет.

Гель для наружного применения

• Беременность;
• нарушение функции печени и почек.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения бримонидина у беременных женщин не проведено.

Капли глазные

В доклинических исследованиях не выявлено влияние на репродуктивную функцию. Однако установлено, что бримонидин проникает через плацентарный барьер и в незначительном количестве содержится в плазме крови плода. Повреждающее действие на плод не установлено. Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. В период беременности бримонидин в виде глазных капель следует использовать крайне осторожно, только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Гель для наружного применения

Данные о применении бримонидина при беременности ограничены или отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности на животных не выявили прямых или косвенных неблагоприятных эффектов препарата. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения геля во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения бримонидина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции бримонидина в человеческое молоко нет.

Капли глазные

В исследованиях на животных установлено, что бримонидина тартрат проникает в грудное молоко. На время применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Гель для наружного применения

Неизвестно, проникает ли бримонидин и его метаболиты в грудное молоко. В связи с этим невозможно исключить риск для новорождённых и грудных детей. Бримонидин в виде геля для наружного применения не следует применять в период грудного вскармливания.

Капли глазные

Местно.

В конъюнктивальный мешок поражённого глаза по 1 капле 3 раза в сутки с интервалом между введениями около 8 часов.

Для снижения системной экспозиции препарата сразу после закапывания рекомендуется надавить на область слёзного мешка у внутреннего угла глаза (закрывая слёзную точку) в течение 1 минуты.

Бримонидин можно применять с другими офтальмологическими препаратами с целью снижения внутриглазного давления. При использовании двух и более препаратов необходимо делать 5 минутный перерыв между инстилляциями.

Применение бримонидина не изучали у пациентов с нарушением функции печени или почек; при лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Применение у детей

В 3-месячном исследовании фазы 3 у детей в возрасте 2–7 лет с глаукомой и с недостаточным контролем заболевания при применении бета- блокаторов отмечали высокую частоту возникновения сонливости (55 %) при применении 0,2 % бримонидина в качестве дополнительной терапии. Сопливость была сильно выражена у 8 % детей и являлась причиной прекращения лечения в 13 % случаев. Частота сонливости снижалась с увеличением возраста и была минимальной у 7-летних детей (25 %), но в большей степени определялась массой тела: сонливость чаще отмечалась у детей с массой ≤20 кг (63 %) по сравнению с детьми с массой >20 кг (25 %).

Безопасность и эффективность бримонидина у детей младше 2 лет не установлены.

Применение у пожилых людей

У пожилых людей не отмечали отличий в безопасности или эффективности по сравнению с другими взрослыми пациентами. Максимальная концентрация и период полувыведения бримонидина были сходными у пожилых (65 лет и старше) и более молодых пациентов взрослой популяции, что демонстрирует отсутствие значимого влияния возраста на системное всасывание и на выведение бримонидина.

Гель для наружного применения

Только для наружного применения.

Небольшое количество геля тонким слоем наносят на кожу каждой из 5 зон лица (лоб, подбородок, нос, щеки) 1 раз в сутки при наличии эритемы.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата, разделённая на 5 частей в соответствии с областями нанесения, составляет 1 г.

При нанесении на кожу гель необходимо распределять равномерно тонким слоем по лицу, избегая попадания препарата в глаза, на веки, губы, рот и слизистую оболочку носа. Гель следует наносить только на лицо.

Капли глазные

Со стороны органа зрения

Очень часто — аллергический конъюнктивит, гиперемия конъюнктивы, зуд слизистой оболочки глаз и кожи век, затуманивание зрения; часто ощущение жжения, фолликулёз конъюнктивы или фолликулярный конъюнктивит, местные аллергические реакции со стороны глаз (в том числе кератоконъюнктивит), нарушение зрения, блефарит, блефароконьюнктивит, катаракта, отёк конъюнктивы, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, ретенционное слезотечение, эпифора, слизистое отделяемое из глаз, сухость и раздражение слизистой оболочки глаз, боль в глазу, отёк век, покраснение век, ощущение инородного тела в глазах, кератит, поражения век, фотосенсибилизация, колющее ощущение в глазу, поверхностная точечная кератопатия, слезотечение, выпадение нолей зрения, отслойка стекловидного тела, кровоизлияния в стекловидное тело, плавающие помутнения в стекловидном теле и снижение остроты зрения; нечасто — эрозия роговицы, ячмень.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — головная боль, сонливость, бессонница, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — повышение или снижение артериального давления;

Со стороны органов дыхания

Часто — бронхит, фарингит, кашель, одышка; нечасто — сухость слизистой оболочки носа; апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — желудочно- кишечные расстройства — диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожно- жировой клетчатки

Часто — сыпь.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — грипподобный синдром, инфекционное заболевание (озноб и респираторная инфекция), ринит, синусит, в том числе инфекционный.

Лабораторные показатели

Часто — гиперхолестеренемия.

Другие

Часто — общие аллергические реакции, астения, утомляемость, нарушение вкуса; нечасто — извращение вкуса.

У детей (в том числе у новорождённых и грудных детей) отмечено: апноэ, брадикардия, снижение артериального давления, гипотермия, мышечная гипотония, бледность, сонливость, снижение внимания.

Отдельные серьёзные побочные реакции, такие как возникновение комы, летаргии и угнетения дыхания у новорождённого и грудного ребёнка, то есть в возрасте, в котором использование препарата не одобрено, отмечались при применении препарата в концентрации 0,2 %, превышающей концентрацию данного препарата.

В постмаркетинговый период дополнительно получены сообщения о следующих побочных эффектах:

Со стороны органа зрения

Частота неизвестна — ирит, сухой кератоконьюктивит, миоз.

Со стороны центральной нервной системы

Депрессия, синкопе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Брадикардия, тахикардия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота.

Со стороны кожи и подкожно- жировой клетчатки

Местные кожные реакции (эритема, зуд век, отёк лица, сыпь и вазодилатация сосудов кожи век и лица), гиперчувствительность.

Гель для наружного применения

Наиболее частые нежелательные реакции, включающие покраснение, зуд, гиперемию и ощущение жжения кожи, были отмечены у пациентов в 1,2–3,3 % случаев при проведении клинических исследований. Как правило, это были реакции лёгкой или средней степени тяжести, которые не приводили к прекращению лечения. Значимого различия в профиле безопасности у пожилых пациентов и пациентов в возрасте от 18 до 65 лет выявлено не было. В пострегистрационный период были отмечены частые случаи усиления покраснения, гиперемии и ощущения жжения кожи. Случаи припухлости лица и крапивницы были отмечены как нечастые.

Нежелательные реакции, полученные при проведении клинических исследований, классифицированы по системам органов и частоте развития. Частоту побочных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100 до <1/10); нечасто (>1/1 000 до <1/100); редко (>1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).

Со стороны нервной системы

Нечасто — головная боль, парестезии.

Со стороны органа зрения

Нечасто — отёк век.

Со стороны сосудов

Часто — гиперемия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — покраснение, зуд, ощущение жжения кожи; нечасто — розацеа, дерматит, раздражение кожи, ощущение тепла на коже, контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, сухость кожи, болезненность кожи, кожный дискомфорт, папулёзная сыпь, акне, припухлость лица, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — чувство жара, чувство холода в конечностях.

Капли глазные

Передозировка при местном применении

Симптомы передозировки бримонидином при местном применении представлены ранее отмеченными нежелательными реакциями.

Передозировка при случайном проглатывании

Сообщений о случаях передозировки бримонидином у взрослых достаточно мало.

На сегодняшний день зарегистрирована одна нежелательная реакция, связанная со снижением артериального давления. При развитии артериальной гипотензии впоследствии отмечалась рикошетная гипертензия.

При случайном приёме бримонидина внутрь возможны следующие симптомы: угнетение центральной нервной системы, сонливость, угнетение и потеря сознания, снижение артериального давления, брадикардия, снижение температуры тела, цианоз кожных покровов, апноэ, астения, рвота, судороги, аритмия, миоз.

При выявлении симптомов передозировки необходимо проведение симптоматической терапии, контроль проходимости дыхательных путей.

Передозировка у детей

Симптомы передозировки бримонидина наблюдались при лечении врождённой глаукомы или случайном приёме внутрь у детей младшего возраста. В случае развития передозировки требуются поддерживающая и симптоматическая терапия, а также может быть необходима интенсивная терапия с применением интубации. Полное купирование симптомов передозировки бримонидина во всех сообщённых случаях происходило в течение 6–24 часов.

Гель для наружного применения

Информация о передозировке бримонидина при наружном применении у взрослых пациентов отсутствует.

При случайном применении внутрь возможны такие явления передозировки агонистов альфа2-рецепторов, как гипотензия, слабость, рвота, сонливость, заторможенность, брадикардия, аритмия, миоз, апноэ, гипотония, гипотермия, угнетение дыхания и судороги.

В ходе клинического исследования было отмечено 2 случая серьёзных нежелательных явлений, вызванных случайным проглатыванием геля детьми младшего возраста. Наблюдаемые у детей симптомы соответствовали известным симптомам передозировки агонистов альфа2-рецепторов у детей младшего возраста и в течение 24 часа полностью исчезли.

Лечение передозировки при приёме внутрь включает поддерживающую и симптоматическую терапию, необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей.

Исследований по изучению взаимодействия бримонидина в виде капель глазных или геля для наружного применения с другими лекарственными средствами не проводилось. Однако при его одновременном применении следует учитывать возможность усиления эффекта средств, угнетающих центральную нервную систему (алкоголь, барбитураты, опиоиды, седативные средства, общие анестетики).

У пациентов, принимающих ингибиторы МАО, и пациентам, принимающим трициклические и тетрациклические антидепрессанты, оказывающие влияние на норадренергическую передачу, применение бримонидина не рекомендуется.

Данные о влиянии бримонидина на уровень циркулирующих катехоламинов отсутствуют. Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, получающих препараты, которые способны влиять на метаболизм аминов и повышать их концентрацию в крови. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бримонидина с другими офтальмологическими препаратами или изменении его дозы при лечении офтальмологических заболеваний.

Рекомендуется соблюдать осторожность в начале лечения или изменении дозы совместно назначаемых системных препаратов (независимо от их лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами альфа-адренергических рецепторов или влиять на их деятельность, то есть являются агонистами или антагонистами адренергических рецепторов (например изопреналин, празозин).

У некоторых пациентов бримонидин способен вызывать клинически незначимое снижение артериального давления, поэтому при одновременном применении бримонидина с сердечными гликозидами и гипотензивными средствами требуется соблюдение осторожности.

Капли глазные

Бримонидин в виде глазных капель можно применять с другими офтальмологическими средствами с целью снижения внутриглазного давления. При использовании двух и более препаратов рекомендуется делать 5-минутный перерыв между инстилляциями.

Перед применением препарата необходимо снять контактные линзы. Интервал времени между использованием бримонидина и повторной установкой контактных линз должен составлять как минимум 15 минут.

Применение бримонидина в виде глазных капель не изучали у пациентов с нарушением функции печени или почек; при лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Применение у детей

В 3-месячном исследовании фазы 3 у детей в возрасте 2–7 лет с глаукомой и с недостаточным контролем заболевания при применении бета-адреноблокаторов отмечали высокую частоту возникновения сонливости (55 %) при применении 0,2 % бримонидина в качестве дополнительной терапии. Сонливость была сильно выражена у 8 % детей и являлась причиной прекращения терапии в 13 % случаев. Частота сонливости снижалась с увеличением возраста и была минимальной у 7-летних детей (25 %), но в большей степени определялась массой тела: сонливость чаще отмечалась у детей с массой ≤20 кг (63 %) по сравнению с детьми с массой >20 кг (25 %).

Необходимы тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациентов в возрасте от 2 до 7 лет (особенно с массой тела до 20 кг) в связи с высокой частотой встречаемости и выраженности сонливости.

Безопасность и эффективность применения бримонидина у детей младше 2 лет не установлены.

Применение в педиатрии

В хорошо контролируемом клиническом исследовании у пациентов с глаукомой (в возрасте от 2 до 7 лет) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями при применении 0,2 % офтальмологического раствора бримонидина тартрата три раза в день ежедневно были сонливость (50–83 % у пациентов в возрасте от 2 до 6 лет) и снижение живости. У педиатрических пациентов 7 лет (>20 кг) сонливость появлялась реже (25 %). Примерно 16 % детей, использовавших офтальмологический раствор бримонидина тартрата, были исключены из исследования вследствие развития сонливости.

Применение у пожилых людей

У пожилых людей не отмечали отличий в безопасности или эффективности по сравнению с другими взрослыми пациентами. Максимальная концентрация в плазме крови и период полувыведения бримонидина были сходными у пожилых (65 лет и старше) и более молодых пациентов взрослой популяции, что демонстрирует отсутствие значимого влияния возраста на системное всасывание и на выведение бримонидина.

При развитии аллергических реакций необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу.

Возможно повышение внутриглазного давления в случае развития реакций замедленной гиперчувствительности.

Сообщалось о случаях бактериального кератита при использовании многодозовых флаконов офтальмологических средств для местного применения, инфицированных пациентами, которые в большинстве случаев имели сопутствующее заболевание роговицы или сопутствующее поражение эпителия роговицы и конъюнктивы.

При неправильном обращении или если наконечник флакона-капельницы соприкасается с глазом или окружающими глаз структурами, офтальмологические препараты могут инфицироваться бактериями, вызывающими глазные инфекции. Использование инфицированного раствора может привести к серьёзному повреждению глаза с последующей потерей зрения.

Если была перенесена офтальмологическая операция или возникло сопутствующее глазное заболевание (например травма или инфекция), то следует немедленно проконсультироваться с врачом касательно продолжения использования данного многодозового флакона-капельницы.

Гель для наружного применения

Гель не следует наносить на раздражённую кожу или открытые раны, на область вокруг глаз. В случае выраженного раздражения или аллергии необходимо прервать лечение бримонидином.

После применения необходимо обязательно вымыть руки. Бримонидин в виде геля возможно использовать совместно с другими препаратами, применяемыми для лечения воспалительных элементов розацеа. Они могут быть нанесены на кожу только после высыхания геля, а не одновременно с ним. После нанесения и высыхания геля возможно использование косметики.

Эритема и гиперемия

Действие бримонидина в виде геля начинает ослабевать через несколько часов после нанесения. У некоторых пациентов было описано возобновление эритемы и транзиторной гиперемии в более тяжёлой форме, чем до лечения. Бóльшая часть случаев эритемы отмечалась в течение первых 2 недель после начала терапии.

У некоторых пациентов наблюдалась транзиторная гиперемия. Время начала гиперемии после нанесения геля варьировало от 30 минут до нескольких часов.

В большинстве случаев эритема и гиперемия проходили после отмены препарата.

В случае усугубления эритемы применение геля следует прекратить. Симптоматические меры, например охлаждение, приём нестероидных противовоспалительных препаратов и антигистаминных средств, могут облегчить симптомы.

После возобновления применения бримонидина в виде геля отмечались рецидивы обострений эритемы и гиперемии. Однако в случае необходимости лечение можно возобновить после восстановления функции кожного барьера, начиная с пробного нанесения геля на небольшой участок лица не менее чем за 1 день до полного возобновления лечения всей кожи лица.

Эритема

Как следует из постмаркетинговых отчётов, у некоторых пациентов отмечалось возобновление эритемы с вовлечением областей лица, которые ранее не были затронуты, а также участков кожи за пределами лечения (например шея и область декольте).

Бледность и чрезмерная белизна

В постмаркетинговых отчётах сообщается, что у некоторых пациентов отмечались бледность или чрезмерная белизна в месте нанесения геля или за его пределами после лечения бримонидином в виде геля.

Следует строго соблюдать рекомендованную дозу и частоту нанесения: один раз в день, очень тонким слоем.

Необходимо избегать увеличения максимальной суточной дозы и/или частоты применения, так как безопасность повышенных суточных доз или многократного ежедневного применения не установлена.

Одновременное применение с системными агонистами альфа-адренергических рецепторов может усиливать побочные эффекты данного класса лекарственных препаратов у пациентов с:

• тяжёлыми или неконтролируемыми, или нестабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями;
• депрессией, недостаточностью мозгового или коронарного кровообращения, болезнью Рейно, ортостатической гипотензией, облитерирующими тромбангиитами, склеродермией или синдромом Шегрена.

Капли глазные

Применение бримонидина в виде глазных капель может сопровождаться эпизодами слабости и сонливости у некоторых пациентов. В том случае, если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности, вождением автотранспортных средств, его необходимо заранее предупредить о возможном снижении концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, и рекомендовать воздержаться от этих видов деятельности.

Гель для наружного применения

Препарат не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  D11AX21, S01EA05, S01GA07

• Фармакологические группы

  Альфа-адреномиметики

  Офтальмологические препараты

• Коды МКБ 10

  H40.0 Подозрение на глаукому

  H40.1 Первичная открытоугольная глаукома

  L53 Другие эритематозные состояния

  L71 Розацеа

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)