Бримонидин + Тимолол

Комбинация Бримонидин + Тимолол обладает α-адреномиметическим, β-адреноблокирующим, понижающим внутриглазное давление и противоглаукомным действием.

Комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими с его состав веществами: бримонидин — адреномиметик, оказывающий стимулирующее действие на альфа₂-адренорецепторы, и тимолол — блокатор бета-адренорецепторов. Оба активных вещества снижают внутриглазное давление за счёт сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Бримонидин

Бримонидин — агонист альфа₂-адренергических рецепторов, причём он обладает в 1 000 раз большей селективностью в отношении альфа-адренорецепторов по сравнению с альфа₁-адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счёт снижения образования внутриглазной жидкости и повышения её оттока по увеосклеральному пути.

Тимолол

Тимолол — неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает внутриглазное давление за счёт уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

Средние значения максимальных концентраций бримонидина и тимолола в плазме крови после применения комбинации бримонидина и тимолола составляли 0,0327 и 0,406 нг/мл соответственно.

Бримонидин

При инстилляции 0,2 % раствора в виде глазных капель концентрация бримонидина в плазме крови очень низкая. Бримонидин в незначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза, связь с белками плазмы крови составляет около 29 %. Период полувыведения бримонидина после местного применения составляет в среднем около 3 часов. Основная часть бримонидина (около 74 % всосавшейся в системный кровоток дозы) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизменённый препарат в моче не обнаружен. В исследованиях in vitro на клетках печени животных и человека показано, что альдегидоксидаза и цитохром P450 в значительной мере включены в процесс метаболизма. Следовательно, системное выведение определяется в первую очередь метаболизмом бримонидина в печени.

Тимолол

80 % тимолола, применяемого в виде глазных капель, попадает в системный кровоток путём абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой оболочки носа и слёзного тракта. После инсталляции глазных капель максимальная концентрация тимолола в водянистой влаге глаза достигается через 1–2 часа. Период полувыведения тимолола в плазме крови составляет около 7 часов. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму в печени; выводится активное вещество и его метаболиты почками.

• Открытоутольная глаукома.
• Офтальмогипертензия (при недостаточной эффективности местной терапии бета-адреноблокаторами).

• Повышенная чувствительность к бримонидину или тимололу;
• повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и эпизоды бронхообструкции, в том числе в анамнезе, тяжёлую хроническую обструктивную болезнь лёгких;
• синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада II–III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок;
• сопутствующая терапия ингибиторами моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантами — трициклическими и тетрациклическими (в том числе миансерином);
• возраст до 18 лет;
• лактация (период кормления грудью).

• Почечная/печёночная недостаточность (применение препарата недостаточно изучено у данной группы пациентов);
• депрессия, церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия, облитерирующий тромбангиит;
• тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания нестабильного течения;
• сахарный диабет, эпизоды гипогликемии (при отсутствии терапии);
• феохромоцитома (без предшествующего лечения);
• метаболический ацидоз;
• одновременное применение рентгеноконтрастных средств;
• внутривенное введение лидокаина, блокаторов «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) в связи с риском угнетения атриовентрикулярной проводимости, развития брадикардии, сердечной недостаточности и снижения артериального давления;
• одновременное назначение или изменение дозы принимаемых препаратов из групп адреномиметиков (изопреналин) и адреноблокаторов (празозин), а также других средств, влияющих на адренергическую передачу, — по причине возможного их взаимодействия с активными компонентами комбинации бримонидина и тимолола или изменения их терапевтического потенциала.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения комбинации бримонидина и тимолола у беременных женщин не проведено.

Бримонидин

Нет данных о применении бримонидина у беременных женщин. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность при высоких дозах бримонидина, обладающих токсическими эффектами для матери. Степень риска для человека не установлена.

Тимолол

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность при применении доз тимолола, значительно превышающих рекомендуемые для применения в клинической практике. В эпидемиологических исследованиях не выявлено врождённых пороков развития плода, но известен риск задержки внутриутробного развития плода при пероральном приёме лекарственных средств группы бета-адреноблокаторов. Кроме этого, характерные для группы бета-адреноблокаторов симптомы (брадикардия, снижение артериального давления, респираторная одышка и гипогликемия) наблюдались у новорождённых в тех случаях, когда бета-адреноблокаторы применялись матерью вплоть до родоразрешения.

В связи с этим в случае, если комбинация бримонидина и тимолола назначается при беременности вплоть до момента родов, необходим врачебный контроль за состоянием новорождённого в течение первых дней жизни.

Комбинация бримонидина и тимолола может применяться при беременности в случае отсутствия альтернатив и если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

В доклинических исследованиях установлено, что бримонидин и тимолол выделяются с грудным молоком.

Тимолол был обнаружен в грудном молоке женщин после перорального приёма и применения в виде глазных капель. Неизвестно, экскретируется ли бримонидин в женское грудное молоко, хотя в исследованиях было показано, что он экскретируется в грудное молоко у животных. Из-за потенциальной возможности развития у грудных детей тяжёлых побочных реакций, связанных с применением комбинации бримонидина и тимолола кормящими женщинами, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отказаться от применения комбинации, принимая во внимание значение лекарства для матери.

Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок поражённого глаза по 1 капле 2 раза в сутки с интервалом 12 часов.

Наиболее частыми побочными эффектами были гиперемия конъюнктивы глаза (около 15 % больных) и ощущение жжения слизистой оболочки глаза (примерно 11 % больных). В большинстве случаев выраженность указанных симптомов была слабой, отмена терапии потребовалась лишь в 3,4 и 0,5 % случаях соответственно.

В ходе клинических исследований комбинации бримонидина и тимолола сообщалось о следующих побочных эффектах, с учётом частоты встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); редко (>1/1 000, <1/100); очень редко (<1/10 000).

Со стороны органа зрения

Очень часто — гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения; часто — острая жгучая или колющая боль, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, зуд кожи век, фолликулёз конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела; нечасто — снижение остроты зрения, отёк конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отёк роговицы, инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела.

Психические расстройства

Часто — депрессия.

Со стороны нервной системы

Часто — сонливость, головная боль; нечасто — головокружение, синкопе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — повышение артериального давления; нечасто — застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — ринит, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — извращение вкуса.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Часто — отёк век, зуд кожи век, покраснение кожи век; нечасто — аллергический контактный дерматит.

Прочие нарушения

Часто — астенические состояния.

Лабораторные показатели

Часто — повышение активности ферментов печени.

Следующие побочные эффекты сообщались дополнительно с момента появления комбинации бримонидина и тимолола на рынке:

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота неизвестна — аритмия, брадикардия, тахикардия, снижение артериального давления.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении одного из действующих веществ, возможность возникновения которых не исключена при применении комбинации бримонидина и тимолола:

Бримонидин

Со стороны органа зрения

Иридоциклит, миоз.

Психические расстройства

Бессонница.

Со стороны органов дыхания

Воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка.

Со стороны пищеварительной системы

Извращение вкуса, диспепсия.

Прочие

Пистемные аллергические реакции.

Тимолол

Со стороны органа зрения

Снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), изменения рефракции (вследствие отмены миотической терапии в некоторых случаях).

Психические расстройства

Бессонница, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Со стороны нервной системы

Потеря памяти, ухудшение симптомов миастении gravis, парестезия, церебральная ишемия.

Со стороны органа слух

Шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Полная поперечная блокада сердца, остановка сердца.

Сосудистые нарушения

Нарушение мозгового кровообращения, перемежающаяся хромота, синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы

Бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани

Системная красная волчанка.

Прочие

Периферические отёки, болезнь Пейрони, боль в грудной клетке.

Бримонидин

Передозировка при местном применении

Потеря сознания, снижение артериального давления, брадикардия, гипотермия, цианоз и апноэ.

Передозировка при случайном приёме внутрь

При случайном приёме внутрь бримонидина клинические проявления включали: угнетение центральной нервной системы, кратковременную спутанность сознания, потерю сознания или кому, снижение артериального давления, брадикардию, гипотермию и апноэ; что повлекло за собой необходимость срочной госпитализации в отделение неотложной терапии, в отдельных случаях — проводилась интубация трахеи. Сообщалось о полном восстановлении функций во всех заявленных случаях в период от 6 до 24 часов.

При передозировке, вызванной препаратами группы альфа2-адреномиметиков, сообщалось о следующих симптомах: снижение артериального давления, астения, рвота, сонливость, седативный эффект, брадикардия, аритмии, миоз, апноэ, гипотермия, угнетение дыхания, судороги.

Тимолол

Симптомы общей передозировки тимолола

Брадикардия, снижение артериального давления, бронхоспазм, головная боль, головокружение, остановка сердца. В клиническом исследовании показано, что тимолол не выводится при гемодиализе полностью.

Лечение

Если передозировка диагностирована, проводится симптоматическая терапия.

Специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия комбинации бримонидина и тимолола не проводилось. Тем не менее, следует учитывать возможность усиления эффекта препаратов, угнетающих центральную нервную систему (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные средства, общие анестетики) при одновременном применении с комбинацией бримонидина и тимолола.

Тимолол может усугублять компенсаторную тахикардию и повышать риск выраженного снижения артериального давления при применении с общими анестетиками. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении комбинации бримонидина и тимолола перед предстоящей операцией.

При одновременном применении тимолола и эпинефрина возможно развитие мидриаза.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект гипогликемических препаратов. Они также могут маскировать гипогликемию.

Гипертензивная реакция на внезапную отмену клонидина может усилиться на фоне применения бета-адреноблокатора.

Усиление гипотензивного эффекта (например снижение частоты сердечных сокращений) при применении тимолола совместно с хинидином возможно, вследствие того, что хинидин замедляет метаболизм тимолола посредством изофермента CYP2D6 цитохрома P450.

Совместное применение бета-адреноблокаторов с лекарственными препаратами для общей анестезии может скрывать компенсаторную тахикардию и повышать риск выраженного снижения артериального давления, поэтому врача-анестезиолога необходимо предупредить о применении пациентом комбинации бримонидина и тимолола.

Циметидин, гидралазин, этанол могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.

Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, которые оказывают влияние на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, например хлопромазин, метилфенидат, резерпин.

Сопутствующий приём ингибиторов МАО противопоказан. Больным, получавшим ингибиторы МАО, лечение комбинацией бримонидина и тимолола может быть назначено через 14 дней после отмены ингибитора МАО.

Сообщалось о потенцировании эффектов совместного применения глазных капель, содержащих тимолол, и принимаемых внутрь блокаторов «медленных» кальциевых каналов, гуанетидина или бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов, сердечных гликозидов или парасимпатомиметиков, что проявлялось выраженным снижением артериального давления и/или выраженной брадикардией. После применения бримонидина в очень редких случаях (<1/10 000) сообщалось о снижении артериального давления. В связи с этим необходимо с осторожностью применять комбинацию бримонидина и тимолола с препаратами, обладающими системным гипотензивным действием.

Недопустимо прикасаться наконечником флакона ни к каким поверхностям во избежание инфицирования глаза и содержимого флакона.

Как и все офтальмологические препараты, применяемые местно, комбинация бримонидина и тимолола может абсорбироваться системно.

При появлении аллергических реакций лечение комбинацией бримонидина и тимолола должно быть прекращено.

У больных с тяжёлыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождается выраженным снижением артериального давления.

На фоне приёма препарата группы бета-адреноблокаторов у больных с атопическими проявлениями и тяжёлыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно снижение или отсутствие эффективности от введения эпинефрина в обычно применяемых дозах.

Бета-адреноблокаторы могут также скрывать симптомы гипертиреоза и ухудшать течение стенокардии Принцметала, сосудистых заболеваний, как периферических, так и центральных, а также артериальной гипотензии.

Признаки, указывающие на острую гипогликемию, в частности тахикардия, сердцебиение и потливость, могут маскироваться на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

При необходимости прекращения терапии комбинацией бримонидина и тимолола, так же, как и при лечении сердечно-сосудистых заболеваний бета-адреноблокаторами системного действия, терапию отменяют постепенно, во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и/или внезапной смерти, риск которых повышается при резкой отмене препаратов данной группы.

Комбинация бримонидина и тимолола оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне лечения комбинацией бримонидина и тимолола возможно преходящее нарушение зрения (нечёткость), развитие эпизодов слабости и сонливости, что может оказать неблагоприятное влияние, если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от выполнения опасных видов деятельности.

• АТХ

  S01ED51

• Фармакологические группы

  Альфа-адреномиметики в комбинации с другими препаратами

  Офтальмологические средства в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  H40.0 Подозрение на глаукому

  H40.1 Первичная открытоугольная глаукома

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)