Бринзоламид + Тимолол

Комбинированный препарат, обладает противоглаукомным действием.

Комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими с его состав веществами: бринзоламид является ингибитором карбоангидразы (в частности, карбоангидразы II), и тимолол — блокатор бета-адренорецепторов. Комбинированное действие бринзоламида и тимолола превышает действие каждого вещества в отдельности для снижения внутриглазного давления.

Бринзоламид

Бринзоламид ингибирует карбоангидразу II, вследствие чего замедляется образование ионов бикарбоната и снижается транспорт натрия и жидкости, что приводит к уменьшению продукции внутриглазной жидкости в цилиарном теле глаза. В результате происходит снижение внутриглазного давления.

Тимолол

Тимолол — неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает внутриглазное давление за счёт уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

Абсорбция

При местном применении бринзоламид и тимолол проникают в системный кровоток. Максимальная концентрация бринзоламида в эритроцитах около 18,4 рМ.

В равновесном состоянии, после применения препарата средняя максимальная концентрация тимолола в плазме крови и AUC_0–24 тимолола составляла 0,824 ± 0,453 нг/мл и 4,71 ± 4,29 нг × ч/мл, соответственно, а средняя максимальная концентрация тимолола была достигнута при 0,79 ± 0,45 часа.

Распределение

Бринзоламид умеренно связывается с белками плазмы (около 60 %) и накапливается в эритроцитах в результате избирательного связывания с карбоангидразой II и, в меньшей степени, с карбоангидразой I. Его активный метаболит N-дезэтилбринзоламид также накапливается в эритроцитах, где связывается преимущественно с карбоангидразой I. Благодаря сродству бринзоламида и его метаболита к эритроцитам и тканевой карбоангидразе их концентрация в плазме низкая.

Метаболизм

Бринзоламид

Метаболизм бринзоламида происходит путём N-деалкилирования, О-деалкилирования и окисления N-пропиловой боковой цепи. Основной метаболит — N-дезэтилбринзоламид, в присутствии бринзоламида, связывается с карбоангидразой I и также накапливается в эритроцитах. Исследования in vitro показали, что за метаболизм бринзоламида отвечает, главным образом, изофермент CYP3A4, а также изоферменты CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9.

Тимолол

Метаболизм тимолола происходит двумя путями: с образованием этаноламинной боковой цепи на тиадиазольном кольце и с формированием этанольной боковой цепи у азота морфолина и аналогичной боковой цепи с карбонильной группой, соединённой с азотом. Метаболизм тимолола осуществляется главным образом CYP2D6.

Выведение

Бринзоламид

Бринзоламид выводится, в основном, с мочой и калом в сравнительных количествах, 32 % и 29 %, соответственно. Около 20 % выводится в виде метаболитов с мочой. В моче обнаруживаются, в основном, бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид, а также остаточные количества (<1 %) других метаболитов (N-дезметоксипропила и О-дезметила).

Тимолол

Тимолол и его метаболиты выводятся в основном почками. Около 20 % тимолола выводится с мочой в неизменённом виде, остальная часть — в виде метаболитов. Период полувыведения тимолола составляет 4,8 часа после местного применения препарата.

Снижение повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.

• Гиперчувствительность к активным веществам бринзоламиду или тимололу;
• гиперчувствительность к сульфаниламидам или другим бета-адреноблокаторам;
• реактивные заболевания дыхательных путей, в том числе бронхиальная астма, бронхиальная астма в анамнезе, хронические обструктивные заболевания лёгких тяжёлого течения;
• синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада II–III степени;
• выраженная сердечная недостаточность или кардиогенный шок;
• тяжёлый аллергический ринит и гиперреактивность бронхов;
• гиперхлоремический ацидоз;
• тяжёлая почечная недостаточность;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет.

• Выраженные нарушения/расстройства периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно тяжёлой формы);
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• риск возникновения почечной недостаточности;
• гипогликемия;
• диабет;
• гипертиреоз;
• беременность.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения комбинации бримонидина и тимолола у беременных женщин не проведено.

Бринзоламид

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения бринзоламида у беременных женщин не проведено.

Применение бринзоламида при беременности возможно по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Тератогенное действие

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

В исследованиях токсического влияния бринзоламида в период беременности у кроликов при применении внутрь в дозах 1, 3 и 6 мг/кг/сут (в 20, 62 и 125 раз выше максимально рекомендуемой для человека при офтальмологическом применении) показано, что при дозе 6 мг/кг/сут отмечается токсичность для самок и увеличение количества фетальных изменений. У крыс была снижена масса тела плодов от самок, получавших в период беременности бринзоламид внутрь в дозах 18 мг/кг/сут (в 375 раз выше рекомендуемой дозы для человека при офтальмологическом применении). Снижение массы тела у плодов было пропорционально уменьшению прибавки в весе у самок, при этом не отмечалось влияния на развитие органов или тканей. Показано, что при пероральном введении меченого углеродом бринзоламида беременным крысам, ¹⁴C-бринзоламид проходит через плаценту и обнаруживается в тканях и крови плода.

Тимолол

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность при применении доз тимолола, значительно превышающих рекомендуемые для применения в клинической практике. В эпидемиологических исследованиях не выявлено врождённых пороков развития плода, но известен риск задержки внутриутробного развития плода при пероральном приёме лекарственных средств группы бета-адреноблокаторов. Кроме этого, характерные для группы бета-адреноблокаторов симптомы (брадикардия, снижение артериального давления, респираторная одышка и гипогликемия) наблюдались у новорождённых в тех случаях, когда бета-адреноблокаторы применялись матерью вплоть до родоразрешения.

В связи с этим в случае, если комбинация бримонидина и тимолола назначается при беременности вплоть до момента родов, необходим врачебный контроль за состоянием новорождённого в течение первых дней жизни.

Комбинация бримонидина и тимолола может применяться при беременности в случае отсутствия альтернатив и если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

В доклинических исследованиях установлено, что бримонидин и тимолол выделяются с грудным молоком.

Тимолол был обнаружен в грудном молоке женщин после перорального приёма и применения в виде глазных капель. Неизвестно, экскретируется ли бримонидин в женское грудное молоко, хотя в исследованиях было показано, что он экскретируется в грудное молоко у животных. Из-за потенциальной возможности развития у грудных детей тяжёлых побочных реакций, связанных с применением комбинации бримонидина и тимолола кормящими женщинами, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отказаться от применения комбинации, принимая во внимание значение лекарства для матери.

Местно.

По 1 капле в конъюнктивальный мешок поражённого глаза 2 раза в сутки. В случае пропуска очередной дозы лечение следует продолжить со следующей дозы по расписанию. Доза не должна превышать 1 каплю в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза в сутки.

Бринзоламид

Со стороны нервной системы и органов чувств

5–10 % — затуманивание зрения; 1–5 % — блефарит, дерматит, сухость глаз, ощущение инородного тела в глазу, головная боль, гиперемия, выделения из глаз, дискомфорт в глазах, кератит, боль и зуд в глазах; менее 1 % — конъюнктивит, диплопия, головокружение, астенопия, кератоконъюнктивит, кератопатия, первые признаки блефарита (ощущение слипания век или корочки на краях век), слезотечение.

Со стороны респираторной системы

1–5 % — ринит, одышка, фарингит.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

5–10 % — горький, кислый или необычный вкус во рту; менее 1 % — диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота.

Прочие

Менее 1 % — аллергические реакции, крапивница, алопеция, боль в груди, гипертония, боль в почках.

Тимолол

Со стороны органа зрения

Снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), изменения рефракции (вследствие отмены миотической терапии в некоторых случаях).

Психические расстройства

Бессонница, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Со стороны нервной системы

Потеря памяти, ухудшение симптомов миастении gravis, парестезия, церебральная ишемия.

Со стороны органа слух

Шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Полная поперечная блокада сердца, остановка сердца.

Сосудистые нарушения

Нарушение мозгового кровообращения, перемежающаяся хромота, синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы

Бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани

Системная красная волчанка.

Прочие

Периферические отёки, болезнь Пейрони, боль в грудной клетке.

Могут наблюдаться симптомы передозировки бета-адреноблокаторов в случае случайного приёма препарата внутрь: брадикардия, гипотензия, сердечная недостаточность и бронхоспазм.

В результате действия бринзоламида может произойти нарушение электролитного баланса, развитие ацидозного состояния, нарушения со стороны центральной нервной системы. Необходимо следить за уровнем электролитов в сыворотке крови (в частности, содержанием калия) и pH крови. Гемодиализ не эффективен.

Возможно усиление системных эффектов при одновременном применении с оральными ингибиторами карбоангидразы.

При одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, такими как кетоназол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, возможно ингибирование метаболизма бринзоламида.

При одновременном применении с оральными блокаторами кальциевых каналов, гуанетидином, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами, сердечными гликозидами и парасимпатомиметиками возможно усиление гипотензивного действия и/или развитие значимой брадикардии.

При одновременном применении ингибиторов CYP2D6 (квинидином, циметидином) и тимолола возможно потенцирование системного действия бета-блокаторов (например, урежение сердечного ритма).

Бета-блокаторы могут усиливать гипогликемическое действие противодиабетических средств. Бета-блокаторы могут маскировать признаки и симптомы гипогликемии.

Системные эффектыр

Бринзоламид и тимолол могут подвергаться системной абсорбции.

Тимолол при местном применении может вызывать такие же побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также другие нежелательные реакции, как и системные бета-адреноблокаторы.

Реакции гиперчувствительности, характерные для всех производных сульфонамидов, могут развиться при применении комбинации бринзоламида и тимолола вследствие системной абсорбции. В случае появления серьёзных нежелательных реакций или реакций гиперчувствительности следует прекратить приём препарата.

Нарушения со стороны сердца

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемической болезнью сердца, стенокардией Принцметала, сердечной недостаточностью) и гипотензией, терапия бета-адреноблокаторами должна быть критически оценена и рассмотрена возможность лечения другими активными веществами. Следует внимательно следить за появлением признаков обострения заболевания и нежелательных реакций у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Нарушения со стороны сосудов

С осторожностью следует назначать пациентам с выраженным нарушением/ расстройством периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно тяжёлой формы).

Гипертиреоз

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипертиреоза.

Мышечная слабость

Сообщалось о том, что бета-адреноблокаторы усиливают мышечную слабость, которая наблюдается при некоторых симптомах миастении (например, диплопии, птозе и общей слабости).

Нарушения со стороны дыхательной системы

Сообщалось о реакциях со стороны дыхательной системы, включая смерть от бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой после приёма бета-адреноблокаторов для местного применения.

Гипогликемия/диабет

Бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к спонтанной гипогликемии или пациентам, страдающим лабильным течением диабета, поскольку эти препараты могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

Нарушение кислотно-основного равновесия

Описано развитие нарушения кислотно-щелочного равновесия при применении пероральных форм ингибиторов карбоангидразы. У пациентов с риском почечной недостаточности препарат следует применять с осторожностью, в связи с возможным риском возникновения метаболического ацидоза.

Концентрация внимания

Ингибиторы карбоангидразы, применяемые перорально, могут влиять на способность заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания и (или) физической координации у пожилых пациентов. Данные явления могут наблюдаться, так как бринзоламид проникает в системный кровоток при местном применении.

Анафилактические реакции

Пациенты с атопией или с тяжёлыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, получающие бета-адреноблокаторы, могут сильнее реагировать на воздействие этих аллергенов, а также могут быть резистентны к обычным дозам адреналина при лечении анафилактических реакций.

Отслойка сосудистой оболочки глаза

Описаны случаи отслойки сосудистой оболочки глаза при применении лекарственных средств, препятствующих образованию внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрующих операций.

Хирургическая анестезия

Действие бета-адреноблокаторов в составе офтальмологических препаратов может блокировать системное действие бета-агонистов, например, адреналина. Анестезиолог должен быть проинформирован о приёме пациентом тимолола.

Сопутствующая терапия

При применении комбинации бринзоламида и тимолола пациентами, которые принимают системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

Совместное применение двух бета-адреноблокаторов местного действия не рекомендуется. Существует вероятность усиления системных эффектов, возникающих вследствие ингибирования карбоангидразы у пациентов, принимающих пероральные ингибиторы карбоангидразы и комбинацию бринзоламида и тимолола. Одновременное назначение комбинации бринзоламида и тимолола и пероральных ингибиторов карбоангидразы и не рекомендуется.

Эффекты со стороны органа зрения

Влияние бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с нарушениями роговицы (особенно пациентов с низким числом эндотелиальных клеток) не изучалось. У пациентов, носящих контактные линзы, необходимо тщательно наблюдать за их состоянием роговицы при применении бринзоламида, так как ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями роговицы, например, пациентами с сахарным диабетом или дистрофией роговицы.

Нарушение функции печени

Следует применять препарат с осторожностью у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Применение с другими офтальмологическими препаратами

В случае использования с другими местными офтальмологическими препаратами интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут.

• АТХ

  S01EC54, S01ED51

• Фармакологическая группа

  Офтальмологические средства в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  H40.0 Подозрение на глаукому

  H40.1 Первичная открытоугольная глаукома

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)