Бромокриптин

Бромокриптин — полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина (2-бром-альфа-эргокриптин), стимулятор центральных и периферических дофаминовых рецепторов D2.

Обладает противопаркинсоническим и дофаминомиметическим действием.

Бромокриптин активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в центральной нервной системе, уменьшает выделение серотонина.

В связи со стимулирующим действием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса бромокриптин оказывает характерное тормозящее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и соматотропина. В послеродовом периоде пролактин необходим для начала и поддержания лактации. В другие периоды жизни увеличение секреции пролактина приводит к патологической лактации (галакторее) и/или нарушениям овуляции и менструального цикла.

Бромокриптин, являясь специфическим ингибитором секреции пролактина, может применяться для предупреждения или подавления физиологической лактации, а также для терапии патологических состояний, вызванных гиперсекрецией пролактина.

При аменорее и/или ановуляторных менструальных циклах (сопровождающихся или не сопровождающихся галактореей), бромокриптин нормализует функцию яичников, восстанавливая эндокринную регуляцию на уровне яичники — гипофиз.

Бромокриптин не нарушает послеродовую инволюцию матки и не увеличивает риска тромбоэмболий.

При синдроме поликистозных яичников препарат уменьшает выраженность клинических проявлений.

Бромокриптин прекращает рост или уменьшает размер пролактинсекретирующих аденом (пролактином).

У больных акромегалией, помимо снижения концентрации гормона роста и пролактина в плазме крови, бромокриптин благотворно влияет на клинические проявления и толерантность к глюкозе.

При болезни Паркинсона, характеризующейся недостатком дофамина в некоторых структурах головного мозга, бромокриптин применяется в более высоких дозах, чем для лечения эндокринных заболеваний. Бромокриптин стимулирует рецепторы дофамина, способствуя восстановлению нейрохимического баланса в этих структурах. При применении бромокриптина уменьшается выраженность симптомов депрессии, часто наблюдаемых у больных паркинсонизмом; тремора; ригидности; акинезии и нарушения походки на всех стадиях заболевания.

Бромокриптин может снижать артериальное давление, однако механизм этого действия остаётся неясным. Возможно данный эффект является следствием агонистического действия на центральные дофаминовые рецепторы, результатом которого является уменьшение сосудистого тонуса, а также снижения концентрации катехоламинов в плазме крови и, тем самым, косвенно бромокриптин действует как сосудорасширяющее средство.

Бромокриптин (как и апоморфин, также являющийся стимулятором D2-рецепторов) оказывает рвотное действие, снижает температуру тела, уменьшает акинезию, вызванную резерпином, тетрабеназином, антипсихотическими препаратами.

Абсорбция

Абсорбция после приёма внутрь составляет 25–30 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–3 часов. После приёма внутрь бромокриптина в дозе 5 мг максимальная концентрация в плазме крови составляет 0,465 нг/мл. Пролактинснижающий эффект начинается через 1–2 часа после приёма препарата внутрь, достигая максимума через 5–10 часов (снижение концентрации пролактина составляет около 80 %), и сохраняется приблизительно на этом уровне в течение 8–12 часов.

Распределение

Связь бромокриптина с белками плазмы крови составляет 96 %.

Метаболизм

Бромокриптин подвергается интенсивному метаболизму в печени при «первичном прохождении» с образованием целого ряда метаболитов. Его биодоступность составляет 6 %. В исследованиях in vitro было показано, что бромокриптин имеет высокое сродство к ферменту CYP3A. Ингибиторы и/или конкурирующий субстрат для CYP3A4 могут замедлять метаболизм бромокриптина и повышать его концентрацию в плазме крови. Влияние на метаболизм бромокриптина ферментов микросомального окисления печени таких как CYP2D6, CYP2C8, CYP2C19 не было изучено. Бромокриптин является ингибитором CYP3A4.

Выведение

Выведение неизменённого препарата из плазмы крови двухфазно, конечный период полувыведения составляет около 15 часов (от 8 до 20 часов).

Бромокриптин и его метаболиты почти полностью выводятся через кишечник, только 6 % выводится почками.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с нарушениями функции печени скорость выведения бромокриптина может замедляться, а концентрация в плазме крови — повышаться, что требует коррекции дозы. Влияние на фармакокинетику бромокриптина и его метаболитов возраста, расы и пола не изучалось.

Нарушения менструального цикла, женское бесплодие

Пролактинзависимые заболевания и состояния, сопровождающиеся или не сопровождающиеся гиперпролактинемией

Аменорея (сопровождающаяся и не сопровождающаяся галактореей); олигоменорея; недостаточность лютеиновой фазы; вторичная гиперпролактинемия на фоне приёма лекарственных средств (например, некоторых психоактивных или гипотензивных лекарственных средств).

Пролактиннезависимое женское бесплодие

Синдром поликистозных яичников; ановуляторные циклы (в дополнение к антиэстрогенам, например кломифену).

Предменструальный синдром

Болезненность молочных желёз; отёки, связанные с фазой цикла; метеоризм; нарушения настроения.

Гиперпролактинемия у мужчин

Пролактинзависимый гипогонадизм (олигоспермия, потеря либидо, импотенция).

Пролактиномы

Консервативное лечение пролактинсекретирующих микро- и макроаденом гипофиза; предоперационная подготовка для уменьшения объёма опухоли и облегчения её удаления; послеоперационное лечение, если уровень пролактина остаётся повышенным.

Акромегалия

В качестве дополнительного лекарственного средства в комплексе с лучевой терапией и оперативным лечением или, в особых случаях, как альтернатива хирургическому или лучевому лечению.

Подавление лактации

Предотвращение или прекращение послеродовой лактации по медицинским показаниям: предотвращение лактации после аборта; послеродовое нагрубание молочных желёз; начинающийся послеродовой мастит.

Доброкачественные заболевания молочных желёз

Масталгия (в изолированном виде, а также в сочетании с предменструальным синдромом), масталгия с доброкачественными узловыми или кистозными изменениями железы; доброкачественные узловые и/или кистозные изменения, особенно фиброзно-кистозная мастопатия.

Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма

Все стадии идиопатической болезни Паркинсона и постэнцефалитического паркинсонизма (в виде монотерапии, либо в комбинации с другими противопаркинсоническими лекарственными средствами).

• Повышенная чувствительность к бромокриптину или к другим алкалоидам спорыньи;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• эссенциальный и семейный тремор;
• язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• цереброваскулярные заболевания в анамнезе;
• сепсис;
• облитерирующий эндартериит;
• синдром Рейно;
• хорея Гентингтона;
• временный артериит;
• злоупотребление табакокурением;
• одновременное применение с метилэргометрином и другими алкалоидами спорыньи, умеренными или мощными ингибиторами цитохрома P450 (например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин);
• послеродовый период у женщин с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе;
• одновременное применение с сосудосуживающими препаратами у женщин в послеродовом периоде;
• гестозы второй половины беременности (в том числе преэклампсия, эклампсия);
• артериальная гипертензия во время беременности и в послеродовом периоде;
• ишемическая болезнь сердца и другие заболевания сердечно-сосудистой системы тяжёлой степени (в том числе нестабильная стенокардия, заболевания клапанов сердца (для длительного лечения));
• тяжёлые психические расстройства (в том числе в анамнезе).

• Паркинсонизм с признаками деменции;
• беременность;
• кормление грудью (бромокриптин проникает в молоко);
• сочетание с гипотензивными препаратами.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения бромокриптина у беременных женщин не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенности.

При наступлении беременности бромокриптин рекомендуется отменить как можно раньше после зачатия, за исключением тех случаев, когда имеются медицинские показания для продолжения терапии.

Применение в период грудного вскармливания

Возможно применение препарата у кормящих матерей по назначению лечащего врача, если ожидаемый лечебный эффект превышает риск развития возможных побочных эффектов (следует иметь в виду, что бромокриптин выделяется с грудным молоком).

Планирование беременности

Женщинам детородного возраста во время лечения бромокриптином необходимо обеспечить надёжную, по возможности негормональную контрацепцию.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от показаний и схемы лечения.

Внутрь — в дозе 1,25–2,5 мг 2–3 раза в сутки.

При мужском гипогонадизме, пролактиноме, доброкачественных заболеваниях молочных желёз, акромегалии дозу постепенно повышают до 5–20 мг в сутки; при паркинсонизме — до 10–40 мг в сутки.

Если во время подбора дозы развиваются побочные реакции, суточную дозу следует уменьшить и поддерживать на таком уровне в течение недели; при исчезновении побочных явлений дозу можно вновь увеличить.

Нарушения со стороны психики

Нечасто — подавленное настроение, спутанность сознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации; редко — психозы.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение, сонливость; нечасто — дискинезия; редко — парестезии, бессонница; очень редко — внезапное засыпание.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко — снижение остроты зрения, «затуманивание» зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко — звон, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Редко — при применении больших доз — перикардиальный выпот, констриктивный перикардит, нарушение ритма сердца (аритмии), брадикардия, тахикардия; инфаркт миокарда; очень редко — патология клапанов сердца (в том числе регургитация крови); неизвестно — прогрессирование стенокардии.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто — выраженное снижение артериального давления (очень редко приводящее к обмороку); редко — повышение артериального давления; инсульт; периферический ангиоспазм; очень редко — обратимая бледность пальцев на руках и ногах, вызванная переохлаждением; при длительном применении — синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — заложенность носа; редко — при применении больших доз — плевральный выпот, плевральный фиброз, плеврит, лёгочный фиброз, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, рвота, запор; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта; редко — кариес, болезни пародонта, кандидоз ротовой полости, диарея, при длительном лечении высокими дозами — боль в животе, ретроперитонеальный фиброз, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения (кал чёрного цвета, кровь в рвотных массах).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — аллергический дерматит, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто — судороги мышц нижних конечностей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — повышенная утомляемость; редко — периферические отёки.

Очень редко в случае резкой отмены препарата возможно развитие состояния, похожего на злокачественный нейролептический синдром.

У пациентов с болезнью Паркинсона при применении высоких доз бромокриптина возможно развитие патологического влечения к азартным играм, повышенного либидо и гиперсексуальности, как правило, обратимых после снижения дозы или отмены препарата.

При применении препарата для подавления физиологической лактации в послеродовом периоде в редких случаях зарегистрированы повышение артериального давления, инфаркт миокарда, инсульт, судороги или психические нарушения.

Симптомы

Головная боль, галлюцинации, снижение артериального давления.

Лечение

Парентеральное введение метоклопрамида.

При одновременном применении с пероральными контрацептивными средствами повышается концентрация пролактина в плазме крови. Снижает эффективность пероральных контрацептивов.

Не рекомендуется назначать с другими алкалоидами спорыньи.

Усиливает эффекты леводопы, гипотензивных лекарственных препаратов.

Эффективность бромокриптина может снижаться при одновременном приёме агонистов дофамина (фенотиазины, бутирофеноны) или трициклических антидепрессантов (имипрамин, амитриптилин).

Ингибиторы моноаминоксидазы, фуразолидон, прокарбазин, селегилин, алкалоиды спорыньи (нельзя применять вместе), локсапин, метилдофа, метоклопрамид, молиндон, резерпин, тиоксантины повышают концентрацию в плазме и способствуют развитию побочных реакций.

При назначении с ритонавиром рекомендуется 50 % снижение дозы.

Эритромицин, кларитромицин, октреотид, джозамицин, тролеандомицин увеличивают биодоступность и максимальную концентрацию в плазме.

Одновременное применение с симпатомиметиками может привести к повышению артериального давления и развитию сильной головной боли.

При сочетании с суматриптаном может увеличиться риск вазоспастической реакции вследствие аддитивного действия.

Бромокриптин увеличивает концентрацию препаратов, метаболизирующихся изоферментомCYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бромокриптина с лекарственными препаратами с узким терапевтическим индексом, особенно вызывающими удлинение интервала QT (например, амиодарон, имипрамин, тербинафин).

Этанол может приводить к развитию дисульфирамоподобных реакций: боль в груди, гиперемия, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, пульсирующая головная боль, снижение остроты зрения, слабость, судороги.

Поскольку в первые дни лечения возможны гипотензивные реакции, состояние беспокойства, необходим регулярный контроль артериального давления и состояния пациента.

Большинство побочных эффектов бромокриптина обычно уменьшается или исчезает при снижении дозы. В начале лечения рекомендуется назначить противорвотное средство за 1 час до приёма бромокриптина.

Женщинам с регулярным менструальным циклом, получающим бромокриптин длительно, показано регулярное (1 раз в год) гинекологическое обследование, желательно с цитологическим исследованием тканей шейки матки и эндометрия. После наступления менопаузы такое обследование проводят ежемесячно в течение полугода.

При аденоме гипофиза, которая сопровождается значительным увеличением размеров турецкого седла и нарушением полей зрения, бромокриптин назначают только в тех случаях, когда хирургическое лечение и лучевая терапия оказались неэффективными.

Лечение бромокриптином может восстанавливать нормальную репродуктивную функцию. Следует помнить о возможности наступления беременности после родов на фоне лечения препаратом вследствие быстрого восстановления овуляторных циклов, в связи с чем целесообразно использование негормональной контрацепции.

В случае возникновения беременности на фоне аденомы гипофиза, после прекращения лечения бромокриптином необходим регулярный контроль состояния аденомы, включая исследование полей зрения.

При подавлении послеродовой лактации, необходим регулярный контроль артериального давления, особенно, на первой неделе лечения бромокриптином.

При назначении бромокриптина по поводу мастопатии следует исключить наличие злокачественной опухоли.

При болезни Паркинсона и синдроме паркинсонизма комбинированное применение бромокриптина и леводопы приводит к повышению клинического эффекта, что позволяет уменьшить дозу леводопы вплоть до полной отмены. Это является особенно важным для больных, у которых на фоне лечения леводопой развиваются моторные нарушения, а также отсутствует стабильный терапевтический эффект.

При длительном лечении (2–10 лет) высокими дозами препарата (30 мг в сутки) следует особенно внимательно наблюдать за возможным появлением у пациентов признаков ретроперитонеального фиброза (например, боли в спине, отёки нижних конечностей, нарушение функции почек), при котором необходимо прекратить лечение.

Бромокриптин неэффективен при эссенциальном и семейном треморе, а также хорее Гентингтона.

При наличии психических расстройств назначение больших доз требует особой осторожности.

В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  G02CB01, N04BC01

• Фармакологическая группа

  Дофаминомиметики

• Коды МКБ 10

  D24 Доброкачественное новообразование молочной железы

  D35.2 Доброкачественное новообразование гипофиза

  D44.3 Новообразование неопределённого или неизвестного характера гипофиза

  E22.0 Акромегалия и гипофизарный гигантизм

  E22.1 Гиперпролактинемия

  E23.0 Гипопитуитаризм

  E28 Дисфункция яичников

  E28.2 Синдром поликистоза яичников

  G20 Болезнь Паркинсона

  G21 Вторичный Паркинсонизм

  N46 Мужское бесплодие

  N60 Доброкачественная дисплазия молочной железы

  N60.1 Диффузная кистозная мастопатия

  N61 Воспалительные болезни молочной железы

  N64.4 Мастодиния

  N91 Отсутствие менструаций, скудные и редкие менструации

  N94.3 Синдром предменструального напряжения

  N94.6 Дисменорея неуточнённая

  N97 Женское бесплодие

  N97.0 Женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции

  N97.8 Другие формы женского бесплодия

  O92.7 Другие и неуточнённые нарушения лактации

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)