Бупренорфин + Налоксон

Комбинированный препарат, обладает анальгезирующим действием.

Комбинированный лекарственный препарат, содержащий бупренорфин и налоксон. При сублингвальном применении фармакологическое действие определяется входящим в состав препарата бупренорфином.

Бупренорфин

Бупренорфин — опиоидный анальгетик, парциальный (частичный) агонист μ-опиоидных рецепторов, прочно с ними связывающийся, и частичный антагонист каппа-опиоидных рецепторов. По фармакологическому эффекту превышает морфин (0,3 мг бупренорфина эквивалентно 10 мг морфина). Активирует антиноцицептивную систему и, таким образом, нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет эмоциональную окраску боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Бупренорфин имеет низкий наркогенный потенциал.

Тормозит условные рефлексы, вызывает эйфорию, обладает умеренным снотворным действием, центральным противокашлевым эффектом, возбуждает рвотный центр, по способности угнетать дыхание равен морфину, вызывает сужение зрачка за счёт активации глазодвигательного нерва, повышает тонус центра блуждающего нерва, бронхов и гладкомышечных сфинктеров внутренних органов (кишечника, желчевыводящих путей, мочевого пузыря), ослабляет перистальтику кишечника, тормозит секреторную активность желёз желудочно-кишечного тракта. В плане развития лекарственной зависимости при длительном применении менее опасен, чем морфин.

Начало действия бупренорфина после сублингвального применения комбинации бупренорфина и налоксона наступает через 30 минут. Максимальное действие наблюдается через 3 часа. Длительность анальгезирующего действия около 5 часов.

Налоксон

Конкурентный антагонист опиоидных рецепторов. Блокирует преимущественно μ-рецепторы и в меньшей степени влияет на другие опиоидные рецепторы. Устраняет центральное и периферическое действие опиоидов (включая эндогенные эндорфины), в том числе угнетение дыхания и артериальную гипотензию. Уменьшает седативное и эйфоризирующее действие. Может вызывать синдром «отмены» опиатов при их предварительном введении с целью обезболивания или у наркозависимых людей, использующих опиоидные анальгетики. Фармакологическое действие развивается только при парентеральном (внутривенном, внутримышечном, подкожном) пути введения. При сублингвальном пути введения практически не попадает в системный кровоток и не оказывает эффекта.

Фармакодинамические эффекты отсутствуют. Налоксон практически не проявляет фармакологической активности при приёме внутрь, отношение эффективности налоксона при пероральном и парентеральном введении составляет 1:50.

Всасывание

При сублингвальном приёме бупренорфин хорошо всасывается. Системная биодоступность составляет около 50–55 %. Максимальная концентрация в плазме крови после приёма 0,4 мг бупренорфина достигается через 2 часа и составляет в среднем 1,13 нг/мл.

При сублингвальном приёме налоксон практически не всасывается. Системная биодоступность составляет менее 5 %. Концентрации в плазме крови не являются значительными.

Распределение

Бупренорфин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. На 96 % связывается с белками плазмы крови, в первую очередь с α- и β-глобулинами. Объём распределения бупренорфина составляет 2,5 л, что указывает на его активный захват тканями организма.

Налоксон на 45 % связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Бупренорфин подвергается метаболизму в печени путём N-дезалкилирования с образованием норбупренорфина с участием изофермента CYP3A4, с последующим глюкуронированием с образованием конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Основной метаболит — норбупренорфин — не обладает существенной анальгезирующей активностью и также подвергается глюкуронированию.

Согласно проведённым клиническим исследованиям налоксон обладает низкой биодоступностью (9 ± 6 %) при сублингвальном применении. Всосавшееся незначительное количество налоксона, входящего в состав комбинации бупренорфина и налоксона, не создаёт терапевтической концентрации в плазме крови и не оказывает влияние на эффекты и метаболизм бупренорфина.

Налоксон быстро метаболизируется в печени, подвергаясь прямой глюкуронизации до налоксон-3-глюкуронида, а также N-дезалкилированию и восстановлению (по 6-оксогруппе).

Выведение

Бупренорфин

Период полувыведения бупренорфина из плазмы крови составляет 24–42 часа. Выведение метаболитов осуществляется почками (30 %) и с желчью (69 %). Всего около 1 % препарата выделяется в неизменённом виде.

Налоксон

Период полувыведения налоксона составляет 2–12 часов. Метаболиты выводятся преимущественно почками.

• Послеоперационный болевой синдромом (сильной и средней интенсивности);
• болевой синдром, обусловленный травмами и ожогами;
• при проведении диагностических процедур.

• Повышенная чувствительность к бупренорфину и налоксону;
• состояния, которые могут повлечь за собой нарушение дыхания либо уже сопровождаются угнетением дыхательного центра или выраженным угнетением центральной нервной системы;
• одновременное применение с ингибиторами МАО, как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены;
• стоматит и мукозит, язвенно-некротические и воспалительные поражения слизистой оболочки полости рта;
• лекарственная зависимость, в том числе опиоидная;
• судорожные состояния;
• черепно-мозговая травма;
• острая алкогольная интоксикация;
• бронхиальная астма, астматический статус;
• лёгочно-сердечная недостаточность;
• нарушения ритма сердца (наджелудочковая и желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция и трепетание предсердий, фибрилляция и трепетание желудочков, экстрасистолия);
• паралитический илеус;
• острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза; беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Дыхательная недостаточность;
• печёночная и/или почечная недостаточность;
• микседема;
• гипотиреоз;
• надпочечниковая недостаточность;
• угнетение центральной нервной системы;
• токсический психоз;
• гиперплазия предстательной железы;
• стриктуры уретры;
• алкоголизм;
• пожилой и старческий возраст.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения комбинированного препарата у беременных женщин не проведено.

Ниже приведены описания о применении при беременности каждого из действующих веществ, входящих в состав комбинации.

Бупренорфин

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения бупренорфина у беременных женщин не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков тератогенности, однако использование бупренорфина ассоциировалось со сложными родами и фетотоксичностью, включая до и пост имплантационные потери и снижение послеродовой выживаемости детёнышей у животных.

Длительное употребление опиоидов во время беременности может привести к физической зависимости у новорождённых.

Бупренорфин проникает через плацентарный барьер.

Применение бупренорфина при беременности противопоказано.

Налоксон

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения налоксона у беременных женщин не проведено.

Налоксон проникает через плацентарный барьер.

Применение препарата при беременности возможно по назначению врача и только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребёнка.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения комбинированного препарата в период грудного вскармливания не проведено.

На время лечения комбинацией бупренорфина и налоксона следует прекратить грудное вскармливание.

Ниже приведены описания о применении каждого из действующих веществ в период лактации.

Бупренорфин

В ходе исследований на крысах было обнаружено, что бупренорфин может подавлять лактацию.

Бупренорфин проникает в человеческое молоко нет.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Налоксон

Неизвестно, экскретируется ли налоксон с грудным молоком.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Cублингвально. Таблетки удерживаются под языком до полного рассасывания.

Дозу подбирают индивидуально. Продолжительность лечения и дозы должны определяться врачом.

Разовая доза для взрослых составляет 1 или 2 таблетки. Повторное применение препарата в аналогичной дозе возможно каждые 6–8 часов.

Максимальная разовая доза — 2 таблетки, максимальная суточная доза составляет 8 таблеток.

Дозу препарата необходимо уменьшать у пациентов пожилого возраста, при гиповолемических состояниях, при риске хирургической патологии, при одновременном применении седативных средств и других наркотических анальгетиков.

Препарат в уменьшенных дозах следует применять на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов, анксиолитиков, антидепрессантов и нейролептиков во избежание чрезмерного угнетения центральной нервной системы и подавления активности дыхательного центра.

Информация о частоте возникновения побочных эффектов представлена на основании данных, полученных при проведении клинических исследований и данных литературы: очень часто (≥10 %); часто (≥1, <10 %); нечасто (≥0,1, <1 %); редко (≥0,01, <0,1 %); очень редко (<0,01 %).

Побочные эффекты комбинации бупренорфина и налоксона определяются входящим в её состав бупренорфином.

Аллергические реакции

Редко — сыпь, крапивница.

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто — седация; часто — слабость; редко — спутанность сознания, сонливость, слабость/утомляемость, заторможенность, замедление скорости психических и двигательных реакций, невнятная речь, парестезия, эйфория, нервозность, депрессия, психоз.

При длительном применении возможно развитие привыкания и опиоидной зависимости.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль; редко — шум в ушах.

Со стороны кожных покровов

Редко — цианоз, зуд.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко — задержка мочеиспускания.

Со стороны обмена веществ

Редко — потливость.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота; редко — рвота, сухость во рту, запор.

Со стороны дыхательной системы

Редко — угнетение дыхательного центра, одышка, гиповентиляция.

Со стороны органов чувств

Часто — миоз, нечёткость зрения, диплопия; очень редко — конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — повышение артериальногодавления; редко — тахикардия, брадикардия, озноб/ощущение холода, приливы крови.

Симптомы передозировки определяются входящим в состав бупренорфином.

Симптомы

Тошнота, рвота, седация, сонливость, миоз, угнетение дыхания.

Лечение

Физическая и вербальная стимуляция пациента, симптоматическая терапия.

Симптоматическая терапия

Кислород, инфузионная терапия, парентеральное введение налоксона (рекомендуется разовое внутривенное или внутримышечное введение налоксона в дозе 0,4–2 мг с повторами через 2–3 минуты, до суммарной дозы 10 мг и более). В связи с высоким сродством бупренорфина к опиоидным рецепторам используются дозы налоксона, более высокие, чем при отравлении морфином и другими «полными опиоидными агонистами». При необходимости — вспомогательная и искусственная вентиляция лёгких.

Потенцирует действие нейролептиков, бензодиазепинов, фенотиазинов, а также других транквилизаторов; анксиолитиков, седативных, снотворных средств, общих анестетиков, антигистаминных препаратов, этанола.

При сочетании с ингибиторами моноаминоксидазы может развиться злокачественная гипертермия, судороги, кома, артериальная гипертензия.

При сочетании препарата с полными опиоидными агонистами, возможно развитие синдрома отмены опиатов.

При применении с вальпроевой кислотой/вальпроатом натрия возрастает угнетающее действие на центральную нервную систему.

При приёме других анальгетиков может повышаться давление цереброспинальной жидкости, поэтому комбинацию бупренорфин + налоксон следует применять с осторожностью в случаях, когда давление цереброспинальной жидкости может быть увеличено, так как бупренорфин может приводить к миозу и изменению уровня сознания.

Препараты, ингибирующие активность изофермента CYP3A4 (включая кетоконазол, макролиды, эритромицин), или ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир) могут усилить эффекты и длительность действия бупренорфина, что потребует коррекции дозы одного или обоих препаратов.

При совместном приёме с индукторами изофермента CYP3A4 (в том числе фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, рифампицин) концентрация бупренорфина в плазме крови может снижаться. Поскольку взаимодействие бупренорфина со всеми индукторами изофермента CYP3A4 не изучалось, рекомендуется контролировать состояние пациентов, получающих комбинацию бупренорфина и налоксона сублингвально, на наличие признаков и симптомов синдрома отмены.

Фитопрепараты способны оказывать влияние на фармакологическую активность бупренорфина. Препараты, содержащие зверобой, как индукторы изофермента CYP3A4, способны снижать концентрацию бупренорфина в плазме крови.

Этанол усиливает угнетение центральная нервная систему бупренорфином. На время лечения необходимо отказаться от спиртных напитков.

Налоксон в состав комбинации бупренорфина и налоксона включён с целью увеличения безопасности при её применении. В случае немедицинского применения комбинации бупренорфина и налоксона (в связи с наличием в составе наркотического анальгетика) налоксон блокирует эффекты бупренорфина и не приводит к действию, достижение которого преследуется при злоупотреблении бупренорфином. У лиц с физической зависимостью к опиоидам это может привести к развитию синдрома отмены.

Печёночная недостаточность

Бупренорфин метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени интенсивность и длительность действия комбинации бупренорфин + налоксон могут изменяться. Применение комбинации бупренорфина и налоксона у таких пациентов должно контролироваться специалистом.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика бупренорфина при почечной недостаточности не изменяется.

Никотиновая зависимость

Необходимо предупредить пациентов, что никотин снижает фармакологическую активность комбинации бупренорфина и налоксона.

В период лечения следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Спортсмены должны быть информированы о том, что бупренорфин может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Бупренорфин относится к классу S7 «Наркотики» запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• Фармакологическая группа

  Опиоидные наркотические анальгетики в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  R52.2 Другая постоянная боль

  R52.9 Боль неуточнённая

  T30 Термические и химические ожоги неуточнённой локализации

  T88.9 Осложнение хирургического и терапевтического вмешательства неуточнённое

  Z98.8 Другие уточнённые послехирургические состояния

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)