Бупропион + Налтрексон

Комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в состав препаратами.

Бупропион

Бупропион — селективный ингибитор нейронного захвата катехоламинов (дофамина и норадреналина), который практически не влияет на захват серотонина и не угнетает моноаминоксидазу. Действует как антагонист никотиновых холиновых рецепторов.

Механизм действия препарата на данный момент недостаточно изучен. Предполагается, что антидепрессивное действие достигается благодаря воздействию на допаминергическую и норадренергическую медиаторные системы.

Бупропион принадлежит к химическому классу психоаналептиков и схож по структуре со стимуляторами катиноном и диэтилпропион, а в общем — с фенетиламинами.

Налтрексон

Антагонист наркотических анальгетиков. Наибольшее сродство имеет к мю-рецепторам (Ki = 0,26 нМ). Сродство к каппа-рецепторам (Ki = 5,15 нМ) приблизительно в 20 раз, а к дельта-рецепторам (Ki = 117 нМ) — в 450 раз ниже, чем к мю-рецепторам.

Снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); устраняет побочные эффекты опиоидов (в том числе эндогенных), за исключением симптомов, обусловленных гистаминовой реакцией. В сравнении с налоксоном действует более сильно и длительно. Может вызвать миоз (механизм неизвестен). Сочетание с опиоидами в больших дозах приводит к повышению высвобождения гистамина с характерной клинической картиной (гиперемия лица, зуд, сыпь). У пациентов с опиоидной зависимостью вызывает приступ абстиненции. При алкоголизме связывается с опиоидными рецепторами и блокирует эффекты эндорфинов. Снижает потребность в алкоголе и предотвращает рецидивы в течение 6 месяцев после 12-недельного курса терапии (успех лечения зависит от согласия больного). Длительное назначение не вызывает толерантности и зависимости.

Начало действия — через 1–2 часа. При одновременном длительном назначении предупреждает развитие физической зависимости к морфину, героину и другим опиатам. В дозе 50 мг блокирует фармакологические эффекты 25 мг внутривенно введённого героина в течение 24 часов, двойная доза (100 мг) — в течение 48 часов, а 150 мг — в течение 3 суток.

Бупропион

Всасывание

После приёма внутрь бупропиона время достижения максимальной концентрации в плазме составляло около 3–5 часов.

Приём пищи не оказывает значительного влияния на всасывание бупропиона.

Кинетика бупропиона и его метаболитов имеет линейный характер при хронической терапии в дозах от 150 до 300 мг/сут.

Распределение

Бупропион хорошо проникает в ткани, его кажущийся объём распределения приблизительно равен 2 000 л.

Бупропион и гидроксибупропион умеренно связываются с белками плазмы крови (84 % и 77 % соответственно). Степень связывания с белками метаболита трео-гидробупропиона составляет примерно 50 % от показателей бупропиона.

Метаболизм

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму. В плазме определяются три активных метаболита: гидроксибупропион и изомеры аминоспиртов — трео-гидробупропион и эритро-гидробупропион. Этот факт может иметь клиническое значение, поскольку концентрации метаболитов в плазме высоки или даже превышают концентрацию бупропиона в плазме. Эритро-гидробупропион количественно не определяется в плазме после однократного приёма препарата. Активные метаболиты в дальнейшем метаболизируются до неактивных и выводятся почками.

В исследованиях in vitro было показано, что бупропион метаболизируется до главного своего метаболита гидроксибупропиона, в основном, посредством изофермента CYP2B6, в то время как изоферментная система цитохрома P450 не участвует в образовании трео-гидробупропиона.

In vitro бупропион и гидроксибупропион являются сравнительно слабыми конкурентными ингибиторами системы изофермента CYP2D6 (Ki — константа ингибирования составляет 21 и 13,3 мкмоль соответственно). У добровольцев, для которых был характерен высокий уровень метаболизма с участием изофермента CYP2D6, одновременное назначение бупропиона и дезипрамина приводило к двух- и пятикратному увеличению максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) дезипрамина. Этот эффект сохранялся не менее чем в течение 7 дней после приёма последней дозы бупропиона.

Поскольку бупропион не метаболизируется изоферментом CYP2D6, не следует ожидать, что дезипрамин будет оказывать влияние на фармакокинетику бупропиона. Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бупропиона одновременно с препаратами-субстратами для ферментной системы изофермента CYP2D6.

В исследованиях с участием добровольцев или пациентов, получавших рекомендованные дозы бупропина в течение 10–45 дней, не было выявлено индукции ферментных систем под влиянием бупропиона или гидроксибупропиона.

Максимальная концентрация гидроксибупропиона в плазме приблизительно в 10 раз выше максимальной концентрации исходного вещества в равновесном состоянии.

Время достижения максимальной концентрации для эритро-гидробупропиона и трео-гидробупропиона приблизительно такое же, как для гидроксибупропиона.

В исследовании у здоровых добровольцев одновременный приём ритонавира в дозе 100 мг 2 раза в сутки приводил к снижению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации бупропиона на 22 % и 21 % соответственно. AUC и C_maxметаболитов бупропиона снижались от 0 до 44 %. В другом исследовании, проводимом у здоровых добровольцев, ритонавир в дозе 600 мг 2 раза в сутки снижал AUC и максимальную концентрацию бупропиона в плазме крови на 66 % и 62 % соответственно. AUC и максимальная концентрация метаболитов бупропиона в плазме крови снижались на 42 % и 78 % соответственно.

В исследовании у здоровых добровольцев при сочетанном приёме комбинированного препарата лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки отмечалось снижение AUC и максимальных концентраций бупропиона на 57 %. AUC и максимальная концентрация гидроксибупропиона снижались на 50 % и 31 % соответственно.

Максимальная концентрация гидроксибупропиона в плазме достигается через 7 часов после приёма бупропиона в таблетках пролонгированного действия.

Выведение

После приёма внутрь 200 мг меченного изотопом углерода С14 бупропиона 87 % и 10 % радиоактивной дозы было обнаружено в моче и фекалиях, соответственно. Фракция дозы бупропиона выводящаяся в неизменном виде, составляла только 0,5 %, что связано с активным метаболизмом бупропиона. Менее чем 10 % меченой изотопом дозы было обнаружено в моче в виде активного метаболита.

Клиренс бупропиона при приёме внутрь составляет приблизительно 200 л/ч, период полувыведения — 20 часов.

Период полувыведения гидроксибупропиона составляет приблизительно 20 часа, AUC в равновесном состоянии приблизительно в 17 раз больше, чем у бупропиона. Период полувыведения трео-гидробупрониона и эритро-гидропропиона больше (37 и 33 часа, соответственно), AUC в 8 и 1,6 раза выше, чем у бупропиона. Время достижения равновесного состояния бупропиона и его метаболитов — в течение 8 дней.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические исследования у пожилых пациентов показали различные результаты. Исследование с однократным приёмом, дозы показало, что фармакокинетика бупропиона и его метаболитов у пожилых пациентов не отличается от таковой у молодых взрослых пациентов. В другом фармакокинетическом исследовании разовых доз и многократного применения было показано, что бупропион и его метаболиты кумулируются больше у пожилых пациентов. Клинический опыт не выявил различий в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать повышенную чувствительность к препарату у пожилых пациентов. Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение бупропиона и его основных метаболитов может снижаться у пациентов с нарушениями функции почек. Экспозиция бупропиона и/или его метаболитов увеличивается у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности или нарушениями функции почек средней и тяжёлой степени.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика бупропиона и его активных метаболитов не имела статистически значимых отличий у пациентов с циррозом печени лёгкой и умеренной степени по сравнению со здоровыми добровольцами, несмотря на высокую индивидуальную вариабельность. У пациентов с циррозом печени тяжёлой степени максимальная концентрация и AUC бупропиона в значительной степени снижены (приблизительно на 70 % и в 3 раза, соответственно) и имеют большую вариабельность по сравнению с аналогичными значениями у здоровых добровольцев, период полувыведения также увеличивается (приблизительно на 40 %). Для метаболитов среднее значение максимальной концентрации в плазме крови снижается (приблизительно на 30–70 %), среднее значение AUC увеличивается (приблизительно на 30–50 %), среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивается (приблизительно 20 часов), среднее значение периода полувыведения также увеличивается (приблизительно в 2–4 раза) по сравнению со значениями таковых у здоровых добровольцев.

Клиническая эффективность

Эффективность и переносимость бупропиона в таблетках пролонгированного действия исследовалась в 7-ми двойных слепых исследованиях; из этих 7-ми исследований, 3 проводились в Европе в интересующем диапазоне дозы (вплоть до 300 мг/сут). Следующие 4 исследования проводились в США с гибким диапазоном доз до 450 мг/сут. Доказательство долгосрочной поддержки эффекта обеспечено 1 -летним исследованием профилактики обострений с бупропионом; 816 пациентов получали бупропион в фазе одностороннего слепого приёма этого исследования, из которых 423 были рандомизированы в последующую двойную слепую фазу (бупропион — 210, плацебо — 213).

Бупропион был эффективен у больных с тяжестью депрессии от лёгкой до умеренной, равно как и для пациентов с тяжёлой депрессией. В объединённых сравнительных европейских исследованиях аналогичные степени превосходства препарата над плацебо были отмечены как у пациентов с депрессией лёгкой и средней тяжести (-1,8, р = 0,032), так и у пациентов с тяжёлой депрессией (-2,3, р = 0,041).

Налтрексон

Абсорбция после приёма внутрь — быстрая и почти полная (96 %), подвергается кишечно-печёночной циркуляции. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови налтрексона и его метаболита 6-бета-налтрексола составляет около 1 часа, после однократного приёма 50 мг. Максимальная концентрация налтрексона — 8,6 нг/мл, максимальная концентрация — 6-бета-налтрексона — 99,3 нг/мл. Связь с белками — низкая (21 %). Хорошо проникает через гистогематические барьеры.

Объём распределения — 1 350 л. Метаболизируется в печени на 98 % до фармакологически малоактивных метаболитов, главный из которых — 6-бета-налтрексол, приблизительно в 100 раз менее активен, чем налтрексон. Кроме того, 6-бета-налтрексол не проникает через гематоэнцефалический барьер. Второй метаболит — 2-гидрокси-3-метокси-6-бета-налтрексол. Таким образом, метаболиты, очевидно, не вносят значимого вклада в развитие клинических эффектов налтрексона.

Период полувыведения налтрексона — 4 часа, 6-бета-налтрексона — 13 часов; средний период полувыведения зависит от дозы и увеличивается при длительном применении. Налтрексон и его метаболиты выводятся преимущественно (53–79%) почками (налтрексон — менее 2 %, 6-бета-налтрексол, в том числе в конъюгированной форме, — 43%) и с каловыми массами (в незначительных количествах). Общий клиренс — 1,5 л/мин. При длительном применении в дозе 100 мг/сут налтрексон не кумулирует (при этом концентрация 6-бета-налтрексола в плазме достигает 40 %).

Коррекция веса.

• Гиперчувствительность к бупропиону или любому другому компоненту препарата;
• состояние абстиненции на фоне опиоидной зависимости;
• положительный тест на наличие опиоидов в моче;
• острый гепатит;
• судорожные расстройства;
• резкая отмена приёма алкоголя или седативных средств (включая бензодиазепины);
• сопутствующее применение других бупропионсодержащих препаратов (возникновение судорог является дозозависимым эффектом);
• булимия или нервная анорексия в анамнезе (возможно возникновение судорог);
• сопутствующее применение с ингибиторами МАО. Не следует начинать терапию бупропионом как минимум по истечении 2 недель после отмены необратимых ингибиторов МАО;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Нарушения функции печени;
• нарушения функции почек;
• сердечно-сосудистые заболевания;
• сниженный порог судорожной готовности.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения комбинации бупропиона и налтрексона у беременных женщин не проведено. Возможный риск применения препарата при беременности не изучен.

Исследования на животных выявили негативное влияние на течение беременности, снижение веса плода, увеличение пороков развития плода и изменений скелета.

Применение комбинации бупропиона и налтрексона во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Бупропион

В ходе исследований на крысах было обнаружено, что бупренорфин может подавлять лактацию.

Бупропион и его метаболиты проникают в грудное молоко.

На время лечения бупренорфином следует прекратить грудное вскармливание.

Налтрексон

При пероральном приёме налтрексона было отмечено выделение налтрексона и 6-β-налтрексола с грудным молоком. Из-за потенциальной канцерогенности и вероятности возникновения у грудных детей серьёзных побочных явлений следует принять решение о прекращении терапии препаратом во время кормления грудью или прекращении лактации время лечения препаратом, в зависимости от степени важности терапии для матери.

Комбинация бупропиона и налтрексона

Специальных исследований о возможности применения комбинации бупропиона и налтрексона в период грудного вскармливания не проведено.

На время лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и схемы терапии.

Бупропион

Критерии частоты нежелательных реакций бупропиона: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1 000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности, такие как крапивница;

Очень редко: более тяжёлые реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк, одышку/бронхоспазм и анафилактический шок, артралгию, миалгию и лихорадку, сопровождающуюся сыпью, и другими симптомами реакции гиперчувствительности замедленного тала. Эти симптомы могут напоминать сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ

Часто: анорексия; иногда: снижение массы тела; очень редко: изменение концентрации глюкозы крови.

Со стороны психики и поведения

Очень часто: бессонница; часто: ажитация, беспокойство; иногда: депрессия, спутанность сознания; очень редко: агрессивность, враждебность, раздражительность, беспокойство, галлюцинации, необычные сновидения, деперсонализация, иллюзии, бред.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль; часто: тремор, головокружение, нарушение вкусовых ощущений; иногда: нарушение способности к концентрации внимания; редко: судорожные расстройства; очень редко: дистопия, атаксия, паркинсонизм, нарушения координации движений, ухудшение памяти, парестезии, обмороки.

Со стороны органа зрения

Часто: зрительные нарушения.

Со стороны органа слуха

Часто: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: повышение артериального давления, «приливы»; иногда: тахикардия; очень редко: сердцебиение, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту и рвоту; часто боли в животе, запор; очень редко: повышение активности печёночных ферментов, желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, кожный зуд, потливость; очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень редко: подёргивание конечностей.

Со стороны мочевыводящей системы

Очень редко: учащение или задержка мочеиспускания.

Со стороны организма в целом

Часто: лихорадка, боль в груди, астения.

Бессонница является очень частой побочной реакцией преходящего характера, при необходимости следует снизить дозу или частоту приёма бупропиона. Не следует принимать бупропион перед сном с соблюдением 24-часового интервала между приёмом препарата.

Налтрексон

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота и/или рвота, абдоминальная боль; редко — снижение или повышение аппетита, анорексия, диарея или запоры, сухость во рту, метеоризм, усугубление симптомов геморроя, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, боль в животе, повышение активности «печёночных» ферментов.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Часто — беспокойство, нервозность, необычайная усталость, общая слабость, беспокойный сон, «кошмарные» сновидения, головная боль, редко — головокружение, нечёткость зрительного восприятия, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение центральной нервной системы, звон и ощущение заложенности в ушах, боль и чувство жжения в глазах, светобоязнь, раздражительность, сонливость, дезориентация во времени и пространстве.

Со стороны дыхательной системы

Редко — кашель, охриплость голоса, заложенность носа (гиперемия сосудов носовой полости), ринорея, чиханье, бронхообструкция, затруднение дыхания, одышка, носовое кровотечение, сухость в горле, повышенное отделение слизистой мокроты, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — боль в груди, повышение артериального давления, тахикардия, сердцебиение, неспецифические изменения ЭКГ, флебит.

Со стороны мочеполовой системы

Дискомфорт при мочеиспускании, учащение мочеиспускания, отёчный синдром (отёк лица, пальцев, стоп, голеней), сексуальные расстройства у мужчин (задержка эякуляции, снижение потенции).

Аллергические реакции

Менее часто — кожная сыпь, гиперемия кожи (в том числе гиперемия лица); редко — гипертермия, кожный зуд, редко — повышение секреции сальных желёз, озноб.

Прочие

Более часто — артралгия, миалгия; редко — жажда, увеличение или потеря массы тела, боль в паховой области, акне, алопеция, увеличение лимфатических узлов, лимфоцитоз; в одном случае описано развитие идиопатической тромбоцитопенической пурпуры на фоне предварительной сенсибилизации к препарату.

Синдром «отмены» опиоидов

Абдоминальная боль, спазмы в эпигастрии, беспокойство, нервозность, усталость, раздражительность, диарея, тахикардия, гипертермия, ринорея, чиханье, «гусиная кожа», потливость, зевота, артралгия, миалгия, анорексия, тошнота и/или рвота, тремор, общая слабость.

Бупропион

Симптомы передозировки бупропионом

При передозировке бупропиона помимо усиления выраженности побочных эффектов, наблюдаются сонливость, потеря сознания и изменения на ЭКГ, такие как нарушения проводимости (включая удлинение комплекса QRS) или аритмии. Сообщалось о случае одномоментного приёма внутрь бупропиона в дозах, в 10 раз превышавших максимальную терапевтическую дозу.

Лечение передозировки бупропионом

Специфический антидот бупропиона не известен.

В случае передозировки рекомендуется госпитализация. Необходим мониторинг ЭКГ и показателей жизненно-важных функций. Требуется обеспечить проходимость дыхательных путей, оксигенацию и лёгочную вентиляцию. Сразу после приёма бупропиона внутрь показано применение активированного угля. Дальнейшая тактика лечения должна основываться на клинической картине и рекомендациях токсикологического центра.

Налтрексон

Данные у людей — отсутствуют.

Симптомы (в эксперименте на крысах, мышах и свиньях): слюнотечение, депрессия, снижение активности, тремор, судороги (в том числе клонико-тонические), угнетение дыхания, смерть.

Лечение: симптоматическое. Следует иметь в виду, что на фоне передозировки не допускается введение ещё больших доз опиоидов вследствие усугубления угнетения центральной нервной системы, дыхания, сердечно-сосудистой системы.

Бупропион

Бупропион подвергается метаболизму с образованием своего основного активного метаболита — гидроксибупропиона, в основном, при участии изофермента P450 IIB6 (CYP2B6). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении бупропиона с препаратами, влияющими на активность изофермента CYP2B6 (например, орфенадрин, циклофосфамид, ифосфамид, тиклопидин, клопидогрел).

В исследовании in vitro ферментной системы P450 было показано, что бупропион и гидроксибупропион являются ингибиторами метаболизма изофермента CYP2D6. Одновременное применение бупропиона с препаратами, преимущественно подвергающимся метаболизму посредством изофермента CYP2D6 (такими как бета-адреноблокаторы (например, метопролол), антиаритмические средства, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства), должно быть начато при достижении нижнего диапазона дозы сопутствующего препарата. Если терапия бупропионом присоединяется к уже проводимому режиму терапии препаратом, подвергающемуся метаболизму посредством изофермента CYP2D6, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего препарата, что особенно важно для препаратов, имеющих узкий терапевтический индекс. Несмотря на то, что циталопрам не подвергается преимущественному метаболизму посредством изофермента CYP2D6, в одном исследовании было установлено, что при применении бупропиона повышались максимальная концентрация в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) циталопрама на 30 % и 40 %, соответственно.

Поскольку бупропион подвергается активному метаболизму, одновременное назначение индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, ритонавира, эфавиренза) или ингибиторов изоферментов системы цитохрома P450 может оказывать влияние на терапевтический эффект бупропиона.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев приём ритонавира (в дозах 100 мг 2 раза в сутки или 600 мг 2 раза в сутки) или комбинации ритонавира (100 мг) и лопинавира (400 мг) 2 раза в сутки снижал экспозицию бупропиона и его метаболитов в зависимости от дозы приблизительно на 20–80 %. Эфавиренз (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) в течение двух недель снижал экспозицию бупропиона приблизительно на 55 %. Это влияние, предположительно, опосредовано индукцией метаболизма бупропиона.

Вследствие этого, у пациентов, получающих эти препараты, может потребоваться более высокая доза бупропиона, однако, при этом доза не должна превышать максимальную.

Ограниченные клинические данные выявили увеличение частоты возникновения психоневрологических нежелательных реакций у пациентов, получающихбупропион одновременно с леводопой или амантадином. Необходимо соблюдать осторожность при сопутствующем назначении бупропиона пациентам, получающим леводопу или амантадин.

Приём повторных доз бупропиона не оказывал статистически значимого действия на фармакокинетику ламотриджина, принимаемого однократно: у 12 пациентов и только незначительно повышалась AUC глюкуронида ламотриджина.

Одновременное применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение артериального давления. Препараты, которые требуют метаболической активации посредством изофермента CYP2D6 (например, тамоксифен), могут быть менее эффективными при приёме внутрь с ингибиторами CYP2D6, такими какбупропион.

Налтрексон

Снижает эффективность лекарственных средств, содержащих опиоиды (противокашлевые лекарственные средства, анальгетики).

Гепатотоксические лекарственные средства увеличивают (взаимно) риск поражения печени.

Возможна летаргия или повышенная сонливость при сочетании с тиоридазином.

Ускоряет появление симптомов «синдрома отмены» на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 минут после введения препарата, продолжаются в течение 48 часов, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения).

Бупропион

Судорожные расстройства

Не следует превышать рекомендуемую доза бупропиона, так как риск возникновения судорог вследствие приёма бупропиона носит дозозависимый характер. В целом, частота возникновения судорог при приёме таблеток бупропиона пролонгированного действия в дозе 450 мг/сут в клинических исследованиях составляла приблизительно 0,1 %.

Возникновение судорог, возникающих при применении бупропиона, связано с наличием факторов риска. Следовательно, бупропион должен назначаться с чрезвычайной осторожностью пациентам, у которых имеется одно или более состояний, приводящих к снижению порога судорожной готовности, включая:

• черепно-мозговые травмы в анамнезе;
• опухоли центральной нервной системы;
• судорожные расстройства в анамнезе;
• сопутствующая терапия другими препаратами, снижающими порог судорожной готовности.

Кроме того, осторожность необходимо соблюдать в клинических ситуациях, связанных с повышением риска судорог, включая злоупотребление алкоголем или седативными средствами, применение гипогликемических препаратов или инсулина и использование стимуляторов или препаратов для снижения аппетита (сибутрамин).

При возникновении судорог во время лечения бупропион должен быть отменен, возобновление терапии бупропионом не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности

При развитии реакций гиперчувствительности бупропион следует отменить немедленно. Врач должен знать, что симптомы могут сохраняться после отмены бупропиона и может потребоваться соответствующее медицинское вмешательство.

Нарушения функции печени

Бупропион в значительной степени подвергается активному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем подвергаются метаболизму. Бупропион следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, необходимо решить вопрос об увеличении интервалов между приёмом у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени.

Бупропион должен применяться с чрезвычайной осторожностью у пациентов с тяжёлым циррозом печени. У таких пациентов требуется уменьшение частоты приёмов, так как максимальные концентрации бупропиона в значительной степени повышаются, и случаи кумуляции у таких пациентов отмечаются чаще, чем обычно.

Все пациенты с нарушениями функции печени должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаком наличия высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Пациенты с нарушением функции почек и пожилые пациенты

Бупропион подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые в дальнейшем выводятся почками. Следовательно, лечение пациентов с нарушениями функции почек должно быть начато с более низких доз, поскольку бупропион и его метаболиты могут кумулироваться у таких пациентов чаще, чем обычно. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития нежелательных реакций (например, бессонницы, сухости во рту, судорог), что может быть признаками высоких концентраций бупропиона или его метаболитов.

Клинические исследования не выявили различий в переносимости бупропиона у пожилых пациентов и более молодых. Однако, нельзя исключить возможность повышенной чувствительности у некоторых пожилых пациентов, поэтому может потребоваться уменьшение дозы или частоты приёма препарата.

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большим депрессивным расстройством и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск, связанный с психическими расстройствами у взрослых

У пациентов с депрессией обострение симптомов заболевания и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения могут наблюдаться независимо от того, получают ли они антидепрессанты. Поскольку улучшение может не наступать в течение нескольких первых недель лечения и дольше, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет клинического ухудшения (включая развитие новых симптомов) и суицидального поведения/мыслей, особенно в начале курса лечения и во время изменения дозы (увеличения или снижения). Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута выраженная ремиссия. Клинический опыт применения всех антидепрессантов показывает, что суицидальный риск может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.

Наибольшему суицидальному риску подвергаются пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, пациенты молодого возраста, а также пациенты с суицидальными мыслями до начала лечения. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения.

В дополнение, мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с большой депрессией или другими психическими расстройствами продемонстрировал повышение риска суицидальных мыслей и поведения, ассоциированных с приёмом антидепрессантов по сравнению с плацебо, у пациентов младше 25 лет.

Пациентов и тех, кто осуществляет уход за ними, следует предупредить о необходимости внимательного наблюдения за состоянием пациентов (включая появление новых симптомов), и в случае ухудшения их состояния и/или появления суицидальных мыслей/поведения или аутоагрессий, и в случае их возникновения немедленно обращаться за медицинской помощью.

Эти симптомы могут быть связаны как с основным заболеванием, так и с проводимой лекарственной терапией.

В случае клинического ухудшения (в том числе, при появлении новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения, особенно, если симптомы являются тяжёлыми, характеризуются внезапным началом и не проявлялись до начала лечения, необходимо принять решение об изменении режима терапии, включая возможную отмену препарата.

Психические нарушения, включая манию и биполярное расстройство

Наблюдались психотические нарушения и мания, в основном, у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе. Кроме того, большой депрессивный эпизод может быть начальным-проявлением биполярного расстройства. Принято считать (хотя это не доказано контролируемыми клиническими исследованиями), что лечение такого эпизода только антидепрессантами может увеличить вероятность ускоренного развития смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском возникновения биполярного расстройства.

Ограниченные клинические данные о применении бупропиона в комбинации с нормотимиками у пациентов с биполярным расстройством в анамнезе демонстрируют низкую частоту перехода в маниакальную фазу.

Перед началом лечения необходимо провести тщательный скрининг для оценки риска биполярного расстройства (включая данные о суицидах, биполярном расстройстве и депрессии в семейном анамнезе).

Сердечно-сосудистые заболевания

Имеются ограниченные клинические данные по применению бупропиона для лечения депрессий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Необходимо соблюдать осторожность при применении бупропиона у таких пациентов. Однако, бупропион, в основном, хорошо переносился в исследованиях при отказе от курения у пациентов с ишемической болезнью сердца.

В исследованиях у пациентов, не страдающих депрессией (включая как курильщиков, так и некурящих) с нелеченой артериальной гипертензией 1 степени, бупропион не оказывал статистически значимого действия на артериальное давление. Однако, в ходе рутинного наблюдения зарегистрированы случаи повышения артериального давления (иногда тяжёлых). Сопутствующее применение бупропиона и трансдермальной никотиновой системы может вызывать повышение артериального давления.

Перед назначением комбинации бупропиона и трансдермальной никотиновой системы в целях лечения никотиновой зависимости необходимо учитывать информацию по применению соответствующей трансдермальной системы, мониторинг артериального давления должен быть обеспечен.

Сообщалось о редких случаях неврологических и психических нарушений, а также снижении толерантности к алкоголю у пациентов, получающих терапию бупропионом. Во время лечения бупропионом необходимо минимизировать или избегать употребления алкоголя.

Налтрексон

Перед применением необходимо исключить субклиническую печёночную недостаточность, во время лечения следует периодически контролировать уровень трансаминаз; нельзя сочетать с препаратами, обладающими гепатотоксическими свойствами. Для предотвращения развития острого абстинентного синдрома пациенты должны как минимум за 7–10 дней прекратить приём опиоидов и препаратов, их содержащих, обязательно определение опиоидов в моче и проведение провокационного теста с налоксоном; при несоблюдении этих требований абстинентный синдром может проявиться через 5 минут после введения и продолжаться в течение 48 часов.

На фоне налтрексона в случае экстренной анальгезии только наркотическими препаратами с осторожностью назначают опиаты в повышенной дозировке (для преодоления антагонизма), так как угнетение дыхания при этом будет более глубокое и продолжительное.

Следует предупреждать пациентов, что:

• при обращении за медицинской помощью они обязаны информировать медицинских работников о лечении налтрексоном;
• в случае появления болей в животе, потемнения мочи, пожелтения склер необходимо прекратить приём и обратиться к врачу;
• при самостоятельном употреблении героина и других наркотиков в малых дозах эффекта от их применения не будет, а дальнейшее увеличение дозы наркотических средств приведёт к смертельному исходу (остановка дыхания).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A08AA62

• Фармакологические группы

  Антидепрессанты в комбинации с другими препаратами

  Регуляторы аппетита в комбинации с другими препаратами

  Средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркомании в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  E66 Ожирение

  E66.1 Ожирение, вызванное приёмом лекарственных средств

  E66.2 Крайняя степень ожирения, сопровождаемая альвеолярной гиповентиляцией

  E66.8 Другие формы ожирения

  E66.9 Ожирение неуточнённое

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)