Кофеина цитрат

По структуре кофеин схож с метилксантинами — теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A₁ и A_2A, продемонстрированных в испытаниях связывания рецептора и отмеченные в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции центральной нервной системы. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты:

• стимуляция дыхательного центра;
• увеличение минутной вентиляции;
• снижение порога чувствительности к гиперкапнии;
• усиление ответа на гиперкапнию;
• повышение тонуса скелетных мышц;
• уменьшение слабости диафрагмы;
• увеличение скорости основного обмена;
• увеличение потребления кислорода.

Кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приёме внутрь.

Всасывание

Действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии. После приёма внутрь 10 мг кофеина на кг массы тела у недоношенных новорождённых максимальная концентрация кофеина (C_max) в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения максимальной концентрации (t_max) находилось в диапазоне от 30 мин до 2 ч. Степень всасывания не зависит от состава искусственной смеси, но t_max может увеличиваться.

Распределение

Кофеин быстро достигает головного мозга при назначении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорождённых приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний объем распределения (V_d) кофеина у грудных детей (0,8–0,9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0,6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорождённых или грудных детей отсутствуют. У взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36 %. Кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизм кофеина у недоношенных новорождённых весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Цитохром Р450 (CYP1A2) печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорождённых; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25 % от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3–8 % введённого кофеина трансформируется в теофиллин.

Выведение

У детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорождённых клиренс креатинина почти полностью происходит путём почечной экскреции. Средний период полувыведения (t_½) и фракция кофеина, выводящаяся в неизменённом виде с мочой (Ае), у грудных детей имеет обратную корреляцию с возрастом. У новорождённых t_½ составляет приблизительно 3–4 дня и Ае — приблизительно 86 % (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (t_½ — 5 часов и Ае — 1 %). Не проводились исследования фармакокинетики кофеина у новорожденных с печёночной или почечной недостаточностью. При наличии тяжёлой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорождённых с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение t_½ кофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов.

Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорождённых.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.

Сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печёночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорождённого кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом.

Беременность

В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении препарата у недоношенных новорождённых.

Грудное вскармливание

Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорождённых, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорождённых, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом.

Фертильность

Влияние на репродуктивную систему, наблюдаемое у животных, не применимо для недоношенных новорождённых.

Кофеина цитрат можно назначать в виде внутривенной инфузии и внутрь. Препарат не может быть назначен внутримышечно, подкожно, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции.

Возможные побочные реакции кофеина цитрата включают:

• стимуляцию центральной нервной системы, проявляющуюся судорогами, раздражительностью, возбуждённым состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости;
• воздействие на сердечно-сосудистую систему с симптомами тахикардии, аритмии, артериальной гипертензии и увеличением ударного объёма;
• нарушения питания и метаболизма, такие как гипергликемия.

Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы.

Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности, были классифицированы согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — сепсис.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия, частота неизвестна — гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — судороги, частота неизвестна — раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна — глухота.

Нарушения со стороны сердца: часто — тахикардия, нечасто — аритмия, частота неизвестна — увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объёма.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна — отрыжка, увеличение объёма желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза.

Описание отдельных побочных реакций

Некротизирующий энтероколит является частой причиной заболеваемости и смертности у недоношенных новорождённых. Существуют сведения о возможной связи между использованием метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между назначением кофеина и других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В двойном «слепом» плацебо-контролируемом исследовании кофеина цитрата при участии 85 недоношенных новорождённых был диагностирован некротизирующий энтероколит в слепой фазе исследования у 2 грудных детей в группе активного лечения и у 1 ребёнка в группе плацебо; и в фазе открытого лечения ещё у 3 грудных детей в группе лечения кофеином. Трое грудных детей, у которых развился некротизирующий энтероколит в ходе исследования, умерли. В крупном многоцентровом исследовании отдалённых исходов у 2006 недоношенных новорождённых, получавших лечение кофеина цитратом, не было выявлено повышения частоты развития некротизирующего энтероколита по сравнению с группой плацебо. Недоношенных новорождённых, получающих кофеина цитрат, следует тщательно наблюдать на предмет развития некротизирующего энтероколита. Также наблюдались поражения головного мозга, судороги и глухота, однако более часто в группе плацебо. Кофеин может подавлять синтез эритропоэтина, что снижает концентрацию гемоглобина при длительном лечении. У грудных детей в начале терапии наблюдались преходящие случаи понижения тироксина (Т₄), но они исчезали при дальнейшей терапии. Существующие данные не указывают на развитие побочных отдалённых реакций при терапии кофеином новорождённых в отношении развития нервной системы, плохой прибавки массы тела, влияния на сердечно-сосудистую, систему ЖКТ и эндокринную систему. Предполагается, что кофеин не может усугублять гипоксию мозга или усиливать имеющиеся его повреждения, хотя данная возможность не исключается.

Другие особые популяции

В пострегистрационном исследовании безопасности 506 недоношенных новорождённых получали кофеина цитрат. Получены данные по безопасности у 31 недоношенного новорождённого с почечной/печёночной недостаточностью. Частота побочных реакций у небольшого числа сильно недоношенных новорождённых с почечной/печёночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорождёнными без поражения органов. В основном, сообщалось о сердечных нарушениях (тахикардия, включая один случай аритмии).

По опубликованным данным передозировка кофеина у недоношенных новорожденных наблюдалась при его концентрации в плазме от 50 мг/л до 350  мг/л.

Симптомы

По данным литературы признаки и симптомы передозировки кофеина, возникающие у недоношенных новорождённых, включают гипергликемию, гипокалиемию, мелкое дрожание конечностей, возбуждённое состояние, гипертонию, опистотонус, тонико-клонические судороги, судороги, тахипноэ (учащённое дыхание), тахикардию, рвоту, раздражение желудка, желудочно-кишечное кровотечение, лихорадку, дрожание, повышение уровня мочевины в крови, лейкоцитоз, непроизвольные движения челюстей и губ. Сообщалось об одном случае передозировки кофеином, осложнившимся внутрижелудочковым кровоизлиянием с отдалёнными неврологическими осложнениями. Случаев гибели недоношенных новорожденных, ассоциированных с передозировкой кофеина, не описано.

Лечение

Лечение передозировки кофеином первоначально симптоматическое и поддерживающее. Необходимо наблюдать за уровнем содержания калия и глюкозы и корректировать при появлении гипокалиемии и гипергликемии. Как было показано, концентрация кофеина в плазме снижается при обменном переливании. Судороги можно устранить путём внутривенного введения антиконвульсантов (диазепама или барбитуратов, таких как, фенобарбитал натрия или фенобарбитал).

Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно.

Цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорождённых ограничен в виду незрелости печёночных ферментных систем.

Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме.

Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы) может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита.

Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную и центральную нервную систему. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление.

Апноэ (остановка дыхания)

Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение центральной нервной системы, врождённые поражения лёгких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо

исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной.

Судороги

Поскольку кофеин является стимулятором центральной нервной системы, то сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорождённым с исходным наличием судорожных расстройств.

Сердечно-сосудистые реакции

Кофеин увеличивает частоту сердечных сокращений, выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью.

Почечная и печёночная недостаточность

Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной/печёночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорождёнными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме.

Потребление кофеина

У новорожденных, чьи матери до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком.

Теофиллин

У новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина.

Некротизирующий энтероколит

Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорожденных следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита.

Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения.

Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса.

У недоношенных новорожденных t_½ кофеина удлинён, существует возможность кумуляции препарата, что может потребовать мониторинга новорожденных, длительно получающих этот препарат. Образцы крови для мониторинга должны быть взяты непосредственно перед введением следующей дозы в случаях отсутствия терапевтического эффекта и через 2 или 4 часа после предыдущей дозы при подозрении на токсичность. Диапазон терапевтических концентраций кофеина в плазме крови не обозначен, однако в исследованиях, показавших клинический эффект кофеина, концентрация составляла от 8 до 30 мг/л; при концентрации кофеина в плазме менее 50 мг/л проблем с безопасностью обычно не возникало.

Не применимо.

• АТХ

  N06BC01