Карведилол

Карведилол — антигипертензивный препарат из группы α- и β-адреноблокаторов без внутренней симпатомиметической активности. Блокирует α₁-, β₁- и β₂-адренорецепторы, оказывает вазодилатирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие. Блокирующее влияние на β-адренорецепторы в 10–100 раз больше, чем на α₁-адренорецепторы.

Благодаря вазодилатации снижает общее периферическое сопротивление сосудов. Не имеет собственной симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми α-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами.

Блокируя β-адренорецепторы, карведилол снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости, характерная для селективных α-адреноблокаторов, возникает редко. Карведилол не оказывает выраженного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Эффективность

Артериальная гипертензия

У пациентов с артериальной гипертензией карведилол снижает артериальное давление за счёт сочетанной блокады β- и α₁-адренорецепторов. Снижение артериального давления не сопровождается одновременным увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, которое наблюдается при приёме неселективных β-адреноблокаторов. Частота сердечных сокращений несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у пациентов с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объём крови и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление; не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в том числе в скелетной мускулатуре, предплечьях, нижних конечностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко. Антигипертензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющееся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Уменьшает пред- и пост- нагрузку на сердце. Не оказывает выраженного влияния на липидный обмен и содержание ионов калия (K⁺), натрия (Na⁺) и магния (Mg²⁺) в плазме крови.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции левого желудочка и/или сердечной недостаточностью благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса и размеры левого желудочка.

Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает число госпитализаций, улучшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза, эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Абсорбция

После приёма внутрь быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Карведилол является субстратом белка-переносчика гликопротеина P, выполняющего роль насоса в просвете кишечника. Гликопротеин P играет главную роль в биодоступности определённых лекарственных средств. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается примерно через 1 час после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность карведилола составляет около 25 %: 30 % для R-формы и 15 % для S-формы. Приём пищи не влияет на биодоступность.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью. Связь с белками плазмы крови около 95 %. Объём распределения — около 2 л/кг. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путём окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов. 60–75 % абсорбированного препарата метаболизируется при «первичном прохождении» через печень. Показано существование кишечно-печёночной циркуляции исходного вещества.

Метаболизм карведилола путём окисления является стереоселективным. R-стереоизомер метаболизируется в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и С YP1А2, а S-стереоизомер — в основном с помощью изофермента CYP2D9 и в меньшей степени с помощью изофермента CYP2D6. К другим изоферментам цитохрома P450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся изоферменты CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19.

Максимальная концентрация R-стереоизомера в плазме крови приблизительно в 2 раза превышает таковую для S-стереоизомера.

R-стереоизомер метаболизируется главным образом путём гидроксилирования. У «медленных» метаболизаторов изофермента CYP2D6 возможно увеличение плазменной концентрации карведилола, в первую очередь, R-стереоизомера, что выражается в увеличении α-адреноблокирующей активности карведилола.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с β-адреноблокирующей активностью (у 4’-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причём их активность в этом отношении в 30–80 раз превышает таковую у карведилола.

Выведение

Период полувыведения (T_½) — 4–7 часов (возможны значительные колебания в связи с генетическим полиморфизмом CYP2D6 и увеличение периода полувыведения до 10 часов у лиц с дефектной изоформой энзима). Плазменный клиренс — 590 мл/мин. Выводится в основном с желчью через кишечник, в мочу выделяется не более 2 % введённого карведилола.

Фармакокинетика у особых групп патентов

Пациенты с нарушением функции почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, скорость клубочковой фильтрации не изменяется.

У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»), T_½ и C_max не изменяются. Почечное выведение неизменённого карведилола у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно. Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной гипертензией, в том числе у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенёсших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение артериального давления как в день проведения гемодиализа, так и в дни без гемодиализа, причём его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

В ходе проведения гемодиализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Карведилол проникает через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени системная биодоступность препарата увеличивается на 80 % вследствие уменьшения выраженности метаболизма при «первичном прохождении» через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью клиренс R- и S-стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдавшимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Согласно данным клинических исследований, переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ишемической болезнью сердца пожилого и старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Дети

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов до 18 лет в настоящее время ограничены.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA₁) или дозу гипогликемических средств для приёма внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа.

• Артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

• Повышенная чувствительность к карведилолу;
• острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая внутривенного введения инотропных средств;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин);
• синдром слабости синусового узла (включая синоаурикулярную блокаду);
• тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 85 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• тяжёлые формы бронхиальной астмы или бронхоспазм (в анамнезе);
• феохромоцитома (без одновременного применения α-адреноблокаторов);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Хроническая обструктивная болезнь лёгких;
• стенокардия Принцметала;
• AV блокада I степени;
• сахарный диабет;
• гипогликемия;
• тиреотоксикоз;
• окклюзионные заболевания периферических сосудов;
• подозрение на феохромоцитому;
• депрессия;
• миастения;
• псориаз;
• обширные хирургические вмешательства;
• общая анестезия;
• сахарный диабет;
• почечная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения карведилола при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Исследования на животных не выявили у карведилола тератогенного эффекта.

Бета-блокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. У плода и новорождённого могут возникнуть нежелательные реакции (в частности гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и лёгких).

Применение карведилола в период беременности противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Если карведилол используется во время беременности, терапию следует прекратить за 2–3 дня до ожидаемого рождения, если это невозможно, следует вести мониторинг состояния новорождённого в течение первых 2–3 дней жизни.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения карведилола в период грудного вскармливания не проведено.

Карведилол и его метаболиты проникают в грудное молоко. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Внутрь.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, схемы терапии, переносимости карведилола и лекарственной формы.

Артериальная гипертензия

Начальная доза 12,5 мг 1 раз в день в первые 2 дня, затем по 25 мг 1 раз в день, с возможным постепенным увеличением дозы с интервалом не менее 2 недель. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 50 мг 1 раз в день (возможно разделение на 2 приёма).

Стенокардия

Начальная доза 12,5 мг 1 раз в день в первые 2 дня, затем по 25 мг 2 раза в день (максимально — до 100 мг, разделённых на 2 приёма).

Хроническая сердечная недостаточность

Дозу подбирают индивидуально, необходимо тщательное наблюдение врача. У пациентов, получающих сердечные гликозиды, диуретики и ингибиторы АПФ, следует скорректировать их дозы до начала лечения карведилолом. Рекомендованная начальная доза составляет 3,125 мг (½ таблетки по 6,25 мг) 2 раза в сутки в течение 2 недель.

При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалами не менее 2 недель до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем до 12,5 мг 2 раза в сутки, потом до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует увеличивать до максимальной дозы, которая хорошо переносится пациентом.

Рекомендованная максимальная доза — 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью и для пациентов с лёгкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела пациента менее 85 кг. У пациентов с лёгкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг рекомендованная максимальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Дозирование у особых групп пациентов

Для пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью, а также пациентов пожилого возраста коррекция дозы карведилола не требуется.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, головная боль, потеря сознания, миастения (чаще в начале лечения), часто — нарушения сна, депрессия, парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — брадикардия, ортостатическая гипотензия, стенокардия, AV блокада, выраженное снижение артериального давления, гиперволемия; нечасто — окклюзионные нарушения периферического кровообращения, прогрессирование сердечной недостаточности, синкопальные и пресинкопальные состояния; редко — «перемежающаяся» хромота.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, диарея или запор, боль в животе, рвота, редко — сухость слизистой оболочки полости рта, очень редко — повышение активности «печёночных» трансаминаз.

Со стороны обмена веществ

Часто — гиперхолестеринемия, гипергликемия или гипогликемия у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом.

Со стороны органов кроветворения

Часто — анемия, редко -тромбоцитопения, очень редко — лейкопения.

Со стороны дыхательной системы

Часто — отёк лёгких, пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, редко — заложенность носа.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — отёки, инфекции мочевыводящих путей, редко — тяжёлые нарушения функции почек.

Аллергические реакции

Не часто — кожные аллергические реакции (экзантема, крапивница, кожный зуд, высыпания), очень редко — обострение симптомов псориаза, чиханье, заложенность носа, бронхоспазм (у предрасположенных пациентов).

Прочие

Часто — гриппоподобный синдром, боли в конечностях, уменьшение слезоотделения, раздражение глаз; увеличение массы тела; не часто — нарушение потенции; нарушение зрения (часто у пациентов с хронической сердечной недостаточностью); редко — недержание мочи у женщин, обратимые после отмены препарата, алопеция.

Симптомы

Выраженная гипотензия (сАД 80 мм рт.ст. и ниже), брадикардия (менее 50 уд/мин), сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, нарушение дыхательной функции, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания, генерализованные судороги.

Лечение

При нахождении пациента в сознании, необходимо придать ему горизонтальное положение с приподнятыми ногами (пациент без сознания должен быть уложен на бок), в течение первых часов — принять меры по удалению препарата из желудочно-кишечного тракта (приём рвотных средств/промывание желудка). Передозировка требует интенсивного лечения. Антагонистом β-адреноблокирующего действия является орципреналин или изопреналин 0,5–1 мг внутривенно и/или глюкагон в дозе 1–5 мг (максимальная доза — 10 мг). При развитии брадикардии и других сосудистых осложнений необходимо введение атропина (по 0,5–2 мг внутривенно), при резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма; для поддержания сердечно-сосудистой деятельности — добутамин, эпинефрин, глюкагон (по 1–10 мг внутривенно струйно, затем по 2–5 мг/ч в виде инфузии); при бронхоспазме — β-симпатомиметики в виде аэрозоля (при неэффективности — внутривенно) или аминофиллин (внутривенно); в случае судорог — диазепам, клоназепам. Контроль и коррекцию жизненно важных показателей рекомендуется проводить в отделении интенсивной терапии.

Фармакокинетическое взаимодействие

Карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина P, при его одновременном применении с препаратами, транспортируемыми гликопротеином P, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина P.

Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R(+) и S(-) стереоизомеров карведилола в плазме крови.

Некоторые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако данный список не является полным.

Дигоксин

При одновременном применении карведилола и дигоксина концентрации дигоксина повышаются примерно на 15 %. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы или отмене препарата, рекомендуется регулярный контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Циклоспорин

Карведилол увеличивает концентрацию циклоспорина в плазме крови при его пероральном приёме. Для поддержания концентрации циклоспорина в терапевтическом диапазоне, требуется уменьшение дозы циклоспорина в среднем на 10–20 %. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. При внутривенном введении (в/в) циклоспорина какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Рифампицин, фенобарбитал

Рифампицин, фенобарбитал ускоряют метаболизм и снижают плазменные концентрации карведилола, приводя к снижению его антигипертензивного эффекта.

Амиодарон

У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижал клиренс S(-) стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R(+) стереоизомера карведилола не изменялась. Следовательно, в связи с повышением концентрации S(-) стереоизомера карведилола возможен риск увеличения β-адреноблокирующего действия.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Применение ингибиторов изофермента CYP2D6, в том числе хинидина, флуоксетина, пароксетина, пропафенона, может приводить к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола (возможно повышение концентрации R(+) стереоизомера).

Фармакодинамическое взаимодействие

Инсулин или гипогликемические средства для приёма внутрь

Препараты с β-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приёма внутрь. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Пациентам, получающим инсулин или гипогликемические средства для приёма внутрь, рекомендуется регулярный контроль содержания глюкозы в крови.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов

Пациенты, принимающие одновременно препараты с β-адреноблокирующими свойствами и препараты, снижающие содержание катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Дигоксин

Комбинированная терапия β-адреноблокаторами и дигоксином может приводить к дополнительному замедлению AV-проводимости.

Верапамил, дилтиазем, амиодарон или другие антиаритмические средства

Одновременное их применение с карведилолом может повысить риск нарушения AV-проводимости.

При одновременном применении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений сердечной проводимости (редко — с нарушениями показателей гемодинамики). Применение карведилола вместе с блокаторами «медленных» кальциев каналов (например, верапамил или дилтиазем) рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и артериального давления.

Клонидин

Одновременное применение клонидина с β-адреноблокаторами может потенцировать гипотензивный и брадикардический эффект. Если планируется — прекратить комбинированную терапию препаратом β-адреноблокатором и клонидином, первым следует отменить β-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Гипотензивные средства

Как и другие препараты с β-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых гипотензивных средств (например, α-адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в качестве побочного действия.

Средства для общей анестезии

Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Одновременное применение нестероидных противовоспалительных средств и β-адреноблокаторов снижает антигипертензивный эффект карведилола.

Бронходилататоры (агонисты β-адренорецепторов)

Поскольку некардиоселективные β-адреноблокаторы препятствуют бронхолитическому эффекту бронходилататоров, являющихся стимуляторами β-адренорецепторов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими данные препараты.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин), диуретики и ингибиторы АПФ

Усиливают антигипертензивный эффект карведилола.

В начале лечения карведилолом и при повышении дозы препарата возможно резкое снижение артериального давления и ортостатические реакции. Может наблюдаться головокружение вплоть до обмороков, особенно у пожилых пациентов, при сердечной недостаточности, при применении комбинированной антигипертензивной терапии или при применении диуретиков.

Карведилол не рекомендован к применению пациентам с низким артериальным давлением.

Лечение карведилолом не должно резко прекращаться, в особенности у пациентов со стенокардией, так как это может привести к ухудшению состояния. Снижение дозы препарата должно быть постепенным в течение 1–2 недель.

В период применения карведилола необходимо контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических сосудов, артериальной гипотензией и/или сердечной недостаточностью. При ухудшении функции почек препарат следует отменить.

Назначение β-адреноблокаторов пациентам с заболеваниями периферических сосудов, с псориазом и анафилактическими реакциями в анамнезе может привести к ухудшению течения заболевания, а при стенокардии Принцметала может провоцировать появление загрудинных болей. Кроме того, применение карведилола может снижать чувствительность аллергических проб.

На фоне применения карведилола с осторожностью следует проводить общую анестезию с использованием препаратов с отрицательным инотропным действием (эфир, циклопропан, трихлорэтилен). Пациент должен проинформировать врача о приёме карведилола. Перед обширными хирургическими вмешательствами рекомендуется постепенная отмена препарата.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата в случае выраженного метаболического ацидоза.

При применении препарата у пациентов с феохромоцитомой перед началом терапии назначают α-адреноблокаторы.

Назначение карведилола может маскировать симптомы тиреотоксикоза и ранние симптомы гипергликемии. При сахарном диабете рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови и при необходимости коррекция гипогликемической терапии.

Следует избегать применения препарата при ношении контактных линз из-за уменьшения слезоотделения.

В период применения препарата следует избегать употребления алкоголя.

Следует учитывать, что при необходимости отмены комбинированной терапии карведилолом и клонидином карведилол следует отменять первым, за несколько дней до постепенного уменьшения дозы клонидина.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, в связи с тем, что возможно развитие головокружения.

• АТХ

  C07AG02

• Фармакологическая группа

  Альфа- и бета-адреноблокаторы

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I20 Стенокардия [грудная жаба]

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)