Цефоперазон + Сульбактам

Фармакологическое действие

Комбинированный препарат, цефалоспорин III поколения + ингибитор бета-лактамаз.

Цефоперазон является антибактериальным компонентом комбинации Цефоперазон + Сульбактам, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путём угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам. Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому комбинация Цефоперазон + Сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация Цефоперазон + Сульбактам активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Комбинация Цефоперазон + Сульбактам активна in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы B), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы — Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы — грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.), грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.), грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Следующие уровни чувствительности были установлены для комбинации Цефоперазон + Сульбактам. МПК, выраженная в концентрации цефоперазона, для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16 мкг/мл, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17–63 мкг/мл, а для резистентных — более 64 мкг/мл. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов >21 мм, микроорганизмов с промежуточной чувствительностью — от 16 до 20 мм, а для резистентных — <15 мм.

Для определения МПК может использоваться метод серийных разведений сульбактама и цефоперазона в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой среде.

Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. При использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона, рекомендуются следующие нормы контроля качества. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (АТСС 43498) диаметр зоны составляет 26–32; для Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853) — 22–28, Escherichia coli (АТСС 25922) — 27–33, Staphylococcus aureus (АТСС 25923) — 23–30.

Фармакокинетика

Через 5 минут после внутривенного введения 2 г сульбактама/цефоперазона (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в сыворотке крови достигаются максимальные концентрации (C_max) сульбактама и цефоперазона, составляющие в среднем 130,2 и 236,8 мкг/мл, соответственно. Оба компонента препарата хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая кожу и мягкие ткани, брюшину, желчь, стенку желчного пузыря, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, миометрий и др. Для сульбактама характерен более высокий объём распределения (V_d = 18,0–27,6 л) по сравнению с таковым для цефоперазона (V_d = 10,2–11,3 л). Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном, назначаемых вместе, нет. При введении препарата каждые 8–12 часов значимых изменений фармакокинетики обоих компонентов цефоперазона/сульбактама не отмечено; эффекта кумуляции не наблюдалось.

Сульбактам выводится, в основном, почками — примерно 84 % от введённой дозы экскретируются с мочой в течение первых 8 часов.

Цефоперазон выводится преимущественно через кишечник (около 80 %). Максимальные концентрации цефоперазона в желчи достигаются между первым и третьим часами после введения и более, чем в 100 раз превышают сывороточные. Оставшаяся часть цефоперазона экскретируется почками (20–30 % от введённой дозы).

Период полувыведения (T_½) сульбактама у взрослых с нормальной функцией печени и почек составляет в среднем около 1 часа, цефоперазона — 1,7–2 часа. У больных, страдающих заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей, период полувыведения цефоперазона обычно удлиняется; при этом, экскреция препарата почками увеличивается. Даже при тяжёлом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а период полувыведения увеличивается всего в 2–4 раза. Существенных изменений фармакокинетики цефоперазона у больных почечной недостаточностью не выявлено. Значительное удлинение T_½ сульбактама (от 6,9 до 9,7 часа) выявлено у больных с тяжёлой и терминальной почечной недостаточностью. Гемодиализ вызывал значительные изменения T_½, общего клиренса и объёма распределения сульбактама.

Оба компонента препарата в малых концентрациях выделяется с грудным молоком.

У пожилых людей с сопутствующими возрастными нарушениями функций почек и печени выявлено увеличение T_½, снижение клиренса и повышение объёма распределения как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама/цефоперазона у детей существенно не отличается по сравнению с таковой у взрослых. T_½ сульбактама составляет от 0,91 до 1,42 часа, цефоперазона — от 1,44 до 1,88 часа.

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами:

инфекции верхних и нижних дыхательных путей, включая синусит, пневмонию, эмпиему плевры, абсцесс лёгких;
бактериальный менингит;
неосложнённые и осложнённые инфекции органов брюшной полости, в том числе холецистит, холангит, перитонит, абсцесс брюшной полости;
инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, сальпингоофорит, пельвиоперитонит);
инфекции мочевыводящих путей (пиелит, пиелонефрит);
инфекции кожи и мягких тканей, вызванные смешанной аэробно-анаэробной флорой;
септицемия;
инфекции костей и суставов;
гонорея.

Противопоказания

Гиперчувствительность к сульбактаму, цефоперазону, другим цефалоспоринам, пенициллинам.

С осторожностью

Нарушение функции почек и печени тяжёлой степени; новорождённые, в том числе недоношенные дети.

Беременность и грудное вскармливание

Категория действия на плод по FDA — N (для цефоперазона — B, для сульбактама — N).

Надлежащие клинические исследования применения комбинации Цефоперазон + Сульбактам у беременных женщин не проводились.

Сульбактам и цефоперазон проникают через ГПБ и в грудное молоко. При беременности и в период грудного вскармливания комбинацию Цефоперазон + Сульбактам применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорождённого.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от чувствительности возбудителя, тяжести инфекции, состояния функции почек, лекарственной формы и способа введения.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови

Лейкопения, нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, эозинофилия, ложноположительная проба Кумбса.

Лабораторные показатели-

Транзиторное повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, повышение сывороточного билирубина.

Аллергические реакции

Крапивница, гиперемия кожи, кожный зуд, ангионевротический отёк, анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона.

Местные реакции

При внутримышечном введении — болезненность в месте введения; при внутривенном — флебит.

Прочие

Головная боль, лихорадка, озноб.

Передозировка

Симптомы

Можно ожидать проявления нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата (тошнота, рвота, повышение температуры тела); высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в цереброспинальной жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. В тяжёлых случаях — гемодиализ, особенно в случае передозировки у больных с нарушенной функцией почек.

Взаимодействие

Комбинацию Цефоперазон + Сульбактам и аминогликозиды не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия, то эти лекарственные средства вводят путём последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают между введениями. Интервалы между введением комбинации Цефоперазон + Сульбактам и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

При приёме этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующиеся приливами, потливостью, головной болью и тахикардией. У пациентов, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Меры предосторожности

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к летальному исходу, па фоне терапии бета-лактамными антибиотиками или цефалоспоринами, в том числе комбинация Цефоперазон + Сульбактам. Риск реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьёзных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина, глюкокортикостероидов, обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Пациентов следует предупреждать о возможности проявления дисульфирамоподобных эффектов при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения комбинацией Цефоперазон + Сульбактам.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжёлой обструкции желчных путей, тяжёлых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.

У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если суточная доза цефоперазона не превышает 2 г, нет необходимости контролировать его сывороточную концентрацию.

При лечении цефоперазоном в редких случаях развивался дефицит витамина K. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, с синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин K.

При длительном лечении комбинацией Цефоперазон + Сульбактам, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Пациентов необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорождённых, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая комбинацию Цефоперазон + Сульбактам. Тяжесть диареи может варьировать от лёгких форм до тяжёлых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile.

Clostridium difficile вырабатывает токсины A и B, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение легальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колонэктомия. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.

Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенёсшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.

Применение у новорождённых

Комбинация Цефоперазон + Сульбактам эффективна у маленьких детей. Применение этого препарата не изучали достаточно широко у новорождённых, в том числе недоношенных детей. Таким образом, до начала терапии комбинацией Цефоперазон + Сульбактам у недоношенных детей и новорождённых, следует оценить степень пользы для пациента и риск развития серьёзных побочных реакций.

Цефоперазон не вытесняет билирубин из белковых соединений в плазме крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На основании клинического опыта применения комбинации Цефоперазон + Сульбактам, её влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами маловероятно.