Цефтобипрола медокарил

Механизм действия

Цефтобипрола медокарил является водорастворимым пролекарством цефтобипрола — цефалоспорина, обладающего бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных бактерий, включая резистентные к метициллину виды Staphylococcus, резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae, а также чувствительные к ампициллину Enterococcus faecalis. Активен также в отношении многих грамотрицательных бактерий, включая многие штаммы семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa.

Прочно связывается со многими важными пенициллинсвязывающими белками (PBP) как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Обладает ярко выраженной бактерицидной активностью в отношении Staphylococcus, резистентных к метициллину, благодаря прочному связыванию с PBP стафилококков группы 2a, включая метициллин-резистентные Staphylococcus aureus (MRSA).

Установлено, что цефтобипрол активен в отношении большинства изолятов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при внутрибольничных инфекциях.

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (только изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus aureus (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis (изоляты, резистентные к ванкомицину); Staphylococcus коагулазонегативные (изоляты, чувствительные и резистентные к метициллину, включая Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus lugdunensis и Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus pneumoniae (изоляты, чувствительные к пенициллину, умеренно резистентные и резистентные к пенициллину); Streptococcus группы viridans.

Грамотрицательные аэробы: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae; Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa; виды рода Citrobacter (включая Citrobacter freundii и Citrobacter koseri), Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii; виды рода Neisseria; виды рода Providencia, Serratia marcescens.

Механизм устойчивости

Цефтобипрол устойчив к гидролизу пенициллиназами S. Aureus, а также к гидролизу многими бета-лактамазами класса C и класса A, продуцируемыми грамотрицательными бактериями. Как и большинство цефалоспоринов, цефтобипрол гидролизуется бета-лактамазами расширенного спектра (ESBL), карбапенемазами и металло-бета-лактамазами. In vitro не наблюдалась селекция высокоуровневой резистентности у стафилококков, стрептококков и Haemophilus influenzae.

Перекрёстная резистентность

Резистентность к цефтобипролу, вызванная спонтанной мутацией in vitro, наблюдается редко. Описана перекрестная резистентность между цефтобипролом и некоторыми другими цефалоспоринами последних поколений. Вместе с тем, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительными к цефтобипролу.

Концентрации в плазме

Средние фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых после введения в однократной дозе 500 мг в виде инфузии в течение 60 минут и введения в многократных дозах по 500 мг в виде инфузий в течение 120 минут каждые 8 часов, приведены в табл. 1. Фармакокинетические характеристики сходны после введения одной дозы и после введения многократных доз.

Таблица 1. Средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры цефтобипрола у взрослых

Максимальная плазменная концентрация (C_max) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») цефтобипрола увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз 125 мг–1 г. Стационарные (равновесные) концентрации достигаются в первый день лечения; у людей с нормальной функцией почек введение цефтобипрола каждые 8 и 12 часов не вызывает его кумуляции.

Распределение

Цефтобипрол на 16 % связывается с белками плазмы и эта степень связывания не зависит от его концентрации. Стационарный объём распределения (18 л) цефтобипрола приближается к объёму внеклеточной жидкости у человека.

Метаболизм

Биопревращение из пролекарства цефтобипрола медокарила в активное лекарство — цефтобипрол происходит быстро и катализируется эстеразами плазмы. Концентрации пролекарства ничтожно малы, и его удаётся обнаружить в плазме и моче только во время инфузии.

Цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму до нециклического метаболита, который микробиологически неактивен. Концентрация этого метаболита ниже концентрации самого цефтобипрола и составляет около 4 % от последней.

Выведение

Цефтобипрол выводится преимущественно в неизменённом виде посредством почечной экскреции, и период полувыведния (T_½) составляет около 3 часов. Главным механизмом почечной экскреции является клубочковая фильтрация, небольшая часть дозы подвергается канальцевой реабсорбции. В доклинических исследованиях пробенецид не влиял на фармакокинетику цефтобипрола, что указывает на отсутствие активной канальцевой секреции последнего. После введения 1 дозы примерно 89 % её обнаруживается в моче в виде активного цефтобипрола (83 %), метаболита с открытым кольцом (5 %) и цефтобипрола медокарила (<1 %).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика цефтобипрола сходна у здоровых добровольцев и у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50 –80 мл/мин). По сравнению с AUC у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, AUC цефтобипрола была в 2,5 и 3,3 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30–≤50 мл/мин) и тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) соответственно. У пациентов со среднетяжёлой и тяжёлой почечной недостаточностью рекомендуется снижать дозу цефтобипрола.

AUC цефтобипрола и его микробиологически неактивного метаболита со структурой открытого кольца возрастает у пациентов, которым необходим гемодиализ, по сравнению с AUC у здоровых добровольцев.

Пациенты с печёночной недостаточностью

У пациентов с печёночной недостаточностью фармакокинетику цефтобипрола не изучали. Цефтобипрол подвергается минимальному печёночному метаболизму и экскретируется в основном почками в неизменённом виде, и поэтому нет оснований считать, что клиренс цефтобипрола у пациентов с печёночной недостаточностью будет снижен.

Пожилые пациенты

Популяционные исследования фармакокинетики цефтобипрола не выявили независимого влияния возраста на его фармакокинетические параметры. У пожилых пациентов с нормальной функцией почек дозу этого препарата снижать не нужно.

Мужчины и женщины

Системные фармакокинетические параметры цефтобипрола у женщин были выше, чем у мужчин (C_max на 21 % и AUC на 15 %); вместе с тем показатель t>МИК (где t — время, в течение которого концентрация препарата превышает величину минимальной ингибирующей концентрации) был сходным у мужчин и женщин. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу этого препарата в зависимости от пола пациента.

Расовая принадлежность

Популяционные исследования фармакокинетики (включавшие европеоидов и небольшое число негроидов и представителей других рас) не выявили влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры цефтобипрола. Следовательно, нет необходимости корректировать дозу этого препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента.

Лечение осложнённых инфекций кожи и её придатков, включая инфицированную диабетическую стопу без сопутствующего остеомиелита.

• Гиперчувствительность к цефтобипролу и другим цефалоспоринам;
• пациенты, у которых в анамнезе наблюдались аллергические реакции на бета-лактамные антибиотики;
• детский возраст до 18 лет.

• Почечная недостаточность (клиренс креатинина <50 мл/мин);
• эпилепсия;
• судорожные припадки (в анамнезе);
• псевдомембранозный колит (в анамнезе).

Применение при беременности

Доклинические исследования показали, что цефтобипрол не обладает тератогенной активностью и не влияет на оссификацию, массу тела плода и внутриутробное развитие. Исследования применения цефтобипрола у беременных женщин не проводили. Результаты исследования влияния препарата на репродуктивную функцию животных не всегда могут быть интерполированы на соответствующую функцию человека, и поэтому цефтобипрол можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, способен ли цефтобипрол проникать в грудное молоко кормящих женщин. Исследования на животных показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая это, женщины, получающие препарат, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

При инфекциях, которые предположительно или доказано вызваны грамположительными и грамотрицательными бактериями при инфицированной диабетической стопе без сопутствующего остеомиелита, рекомендуемая доза препарата составляет 500 мг каждые 8 часов в виде 120-минутных внутривенных инфузий.

При инфекциях, которые предположительно или доказано вызваны грамположительными бактериями, доза препарата составляет 500 мг каждые 12 часов в виде 60-минутных внутривенных инфузий. Этот режим дозирования (с 12-часовыми интервалами) не изучали у пациентов с инфицированной диабетической стопой.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. При почечной недостаточности средней тяжести (клиренс кретаинина от 30 мл/мин до <50 мл/мин) доза препарата составляет 500 мг каждые 12 часов в виде 120-минутных внутривенных инфузий. При почечной недостаточности тяжёлой степени (клиренс кретаинина <30 мл/мин) доза препарата составляет 250 мг каждые 12 часов в виде 120-минутных внутривенно инфузий. В связи с ограниченными клиническими данными и предполагаемым увеличением концентрации цефтобипрола и его метаболитов цефтобипрол следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью тяжёлой степени.

Цефтобипрол выводится при гемодиализе, однако в настоящее время недостаточно информации для изменения режима дозирования у пациентов, находящихся на диализе. Таким образом, цефтобипрол не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на любом виде гемодиализа.

В настоящее время нет опыта применения цефтобипрола у пациентов с печёночной недостаточностью. Однако учитывая, что цефтобипрол подвергается минимальному метаболизму в печени и элиминируется преимущественно почками, можно считать, что у пациентов с печёночной недостаточностью дозу цефтобипрола снижать не требуется.

Грибковые инфекции вульвы и влагалища, полости рта и кожи, крапивница, зудящая сыпь, лекарственная гиперчувствительность, гипонатриемия, головная боль, головокружение, извращение вкуса, тошнота, диарея, рвота, диспепсия, повышение активности печёночных ферментов (в том числе АЛТ и АСТ), сыпь (включает макулёзную, папулёзную, макулопапулёзную и генерализованную) зуд, кожные реакции в месте инфузии.

Нежелательные эффекты, возникавшие с частотой ≥1 % у пациентов, которые получали 500 мг цефтобипрола каждые 8–12 часов в виде 60-минутных или 120-минутных инфузий.

В большинстве случаев тошнота была лёгкой, проходила самостоятельно, отмена препарата не требовалась. Тошнота реже наблюдалась у пациентов, получавших препарат в виде 120-минутных инфузий (10 %), чем в случаях 60-минутных инфузий (14 %).

Частота возникновения судорожных припадков, анафилаксии и псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, при применении цефтобипрола, составила менее 1 %.

В настоящее время нет информации о передозировке у человека. Самая высокая суточная доза, которая была введена в фазе I клинических исследований составила 3 г (1 г каждые 8 часов).

Лечение

Общая поддерживающая терапия с мониторированием основных физиологических показателей. Понижение уровня цефтобипрола в плазме крови с помощью гемодиализа.

Исследования взаимодействия цефтобипрола с другими препаратами не проводились. Цефтобипрол обладает минимальной способностью к взаимодействию с другими лекарственными средствами показано, что цефтобипрол обладает минимальной способностью ингибировать изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также отсутствие способности индуцировать эти изоферменты. Благодаря этому и вследствие того, что распределение цефтобипрола ограничено внеклеточной жидкостью, он обладает низкой способностью влиять на CYP450-опосредованный метаболический клиренс одновременно вводимых препаратов. Способность других препаратов взаимодействовать с цефтобипролом также минимальна, поскольку метаболизму подвергается лишь небольшая часть его дозы. Таким образом, нет оснований ожидать возникновения клинически значимого лекарственного взаимодействия цефтобипрола.

Цефтобипрол не секретируется почечными канальцами, и реабсорбируется лишь незначительная часть его дозы, и поэтому вероятность лекарственного взаимодействия на уровне почек крайне мала. Не выявлено влияния на фармакокинетику цефтобипрола следующих одновременно применяемых препаратов: фентанил, лидокаин, парацетамол, диклофенак, ацетилсалициловая кислота, гепарин, дифенгидрамин, пропофол, гидроморфона гидрохлорид, метадон, гидрокодона битартрат, метамизол натрий и фуросемид.

Фармацевтическое взаимодействие

Совместимость цефтобипрола с другими препаратами не изучена. Цефтобипрол не следует смешивать с другими препаратами или добавлять к растворам, содержащим другие лекарственные средства.

Описаны серьёзные и иногда летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Эти реакции чаще возникают у пациентов с гиперчувствительностью на большое число аллергенов. Перед началом лечения препаратом пациента необходимо подробно расспросить, чтобы установить, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие цефалоспорины, пенициллины или иные аллергены. В случае возникновения аллергической реакции на препарат его необходимо сразу же отменить. Серьёзные острые реакции гиперчувствительности (анафилаксия) требуют соответствующего лечения.

Необходимо провести бактериологическое исследование с целью выделения и идентификации возбудителей инфекций и определения их чувствительности к цефтобипролу. При отсутствии таких данных следует проводить эмпирическую терапию, руководствуясь местными эпидемиологическими данными и информацией о местной структуре чувствительности микроорганизмов.

У пациентов, получающих антибактериальные средства, включая цефтобипрол, может возникнуть псевдомембранозный колит разной степени тяжести. В связи с этим, следует помнить о возможности развития псевдомембранозного колита у пациентов, у которых на фоне лечения цефтобипролом возникает диарея.

Длительное применение цефтобипрола, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерное размножение нечувствительных микроорганизмов, включая грибы, и поэтому необходимо периодически оценивать состояние пациента. При возникновении суперинфекции во время лечения цефтобипролом необходимо принять соответствующие меры.

При применении цефтобипрола, как и других бета-лактамов, пациенты могут испытывать приступы судорожных припадков. Возникновение припадков, связанных с применением цефтобипрола, чаще всего наблюдается у пациентов с уже имеющимися заболеваниями центральной нервной системы. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при лечении таких больных.

Не было проведено ни одного исследования влияния препарата на вождение автомобиля и работу с механизмами. Однако приём препарата может вызвать головокружение, что может оказать воздействие на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами. Поэтому не рекомендуется применять препарат во время вождения автомобиля и работы с механизмами.

• АТХ

  J01DI01

• Фармакологическая группа

  Цефалоспорины

• Коды МКБ 10

  E14.5 Сахарный диабет неуточнённый с нарушениями периферического кровообращения

  L01 Импетиго

  L02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункул

  L03 Флегмона

  L08.0 Пиодермия

  L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)