Цертолизумаба пэгол

Цертолизумаба пэгол — ингибитор ФНОα. ФНОα является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите. Цертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОα человека (IC₉₀ составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОα in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина α (ФНОβ).

Показано, что цертолизумаба пэгол нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα; данный эффект является дозозависимым. Инкубирование человеческих моноцитов с цертолизумаба пэголом приводило к дозозависимому ингибированию ЛПС (липополисахарид) — индуцированного синтеза ФНОα и ИЛ-1 бета (ИЛ-1β).

После лечения цертолизумаба пэголом у пациентов с болезнью Крона отмечено снижение концентрации C-реактивного белка (СРБ) в крови. На фоне лечения цертолизумаба пэголом у пациентов, у которых аксиальный спондилоартрит развился в зрелом возрасте, выраженное уменьшение симптомов воспаления отмечалось и в крестцово-подвздошных сочленениях, и в межпозвоночных суставах — как у всей популяции больных аксиальным спондилоартритом, так и в подгруппах пациентов с анкилозирующим спондилитом и аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков.

Применение цертолизумаба пэгола сопровождалось выраженным улучшением основных показателей эффективности, которые включали мобильность позвоночника и физические функции, интенсивность болевых ощущений, выраженность слабости и качество жизни. У пациентов с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте, наблюдалось существенное улучшение всех основных показателей эффективности на фоне применения цертолизумаба пэгола. На 12 и 24 неделе лечения цертолизумабом пэголом у пациентов с псорическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферическую активность заболевания (например, количество припухших суставов, количество болезненных/скованных суставов, выраженность дактилита и распространённость энтезита). Было отмечено существенное улучшение физической функции, уменьшение боли, обусловленной артритом, уменьшение усталости по сравнению с плацебо.

Всасывание

После подкожного введения максимальная плазменная концентрация (C_max) цертолизумаба пэгола достигается через 54–171 час. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80 % (от 76 % до 88 %).

Распределение

У пациентов ревматоидным артритом и болезнью Крона по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола равновесный объём распределения (V_d) оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.

Метаболизм

Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола, в основном, осуществляется почками.

Выведение

ПЭГилирование (ковалентное присоединение полимеров полиэтиленгликоля к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, снижения протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab'-фрагментом антитела, способствует увеличению периода полувыведения (T_½) Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с T_½ целого антитела. T_½ цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при внутривенном введении — от 9,21 мл/ч до 14,38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при подкожном введении составлял 17 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при подкожном введении составлял 21 мл/ч по данным популяционного фармакокинетического анализа.

При сравнении пациентов с ревматоидным артритом с различной массой тела показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29 % ниже и на 38 % выше, чем у пациентов массой тела 40 кг и 120 кг, соответственно.

Fab'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определённо пропорциональна величине дозы.

Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается.

Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько большая системная экспозиция цертолизумаба пегола.

Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на фармакокинетику препарата. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтического преимущества применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало клиренс препарата в 3,6 раза.

Ревматоидный артрит — лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет) в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными средствами, включая метотрексат, или в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом. Было показано, что цертолизумаба пэгол при совместном применении с метотрексатом снижает прогрессирование повреждения суставов, оцениваемое с помощью рентгенографии, и улучшает физические функции.

Болезнь Крона — лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии базисными противовоспалительными средствами.

Аксиальный спондилоартрит — лечение тяжёлого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая анкилозирующий спондилит (тяжёлый активный анкилозирующий спондилит при недостаточном ответе на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами или при их непереносимости у взрослых) и аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита (тяжёлый активный аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита, но с объективными признаками воспаления, проявляющимися в повышении концентрации C-реактивного белка и/или с соответствующими изменениями при МРТ, при недостаточном ответе на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или при их непереносимости).

Псориатический артрит — лечение активного псориатического артрита у взрослых в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию базисными противовоспалительными средствами или в качестве средства монотерапии в случае непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Повышенная чувствительность к цертолизумаба пэголу; сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжёлые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в том числе туберкулёз, абсцесс, другие оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит B в стадии реактивации; сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA; одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта; возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Не следует применять цертолизумаба пэгол при беременности за исключением случаев крайней необходимости.

В связи с ингибированием ФНОα, цертолизумаба пэгол, применяемый при беременности, может повлиять на параметры нормального иммунного ответа новорождённого. Хотя концентрация цертолизумаба пэгола в крови младенцев низкая, клиническая значимость этих данных не ясна.

Соотношение риск/польза при использовании живых вакцин в течение первых 12 недель жизни младенца должно оцениваться педиатрами. Однако цертолизумаба пэгола не подавляет гуморальный иммунный ответ при использовании неживых вакцин у взрослых.

Применение в период грудного вскармливания

Не установлено, выделяется ли цертолизумаба пэгол с грудным молоком. Однако известно, что иммуноглобулины способны проникать в грудное молоко, поэтому риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть устранён. Если лечение необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Пациентки с сохранённым репродуктивным потенциалом

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 10 недель после его окончания.

Подкожно.

Разовая доза — 200 мг. Частота и продолжительность введения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний, схемы лечения и клинического ответа.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая вызванные вирусом герпеса, гриппа, папилломавирусом); нечасто — сепсис (включая полиорганную недостаточность и септический шок), туберкулёз, грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Доброкачественные опухоли, злокачественные новообразования и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — злокачественные заболевания крови и лимфатической системы, включая лимфому и лейкемию, солидные новообразования, злокачественные новообразования кожи, не включающие меланому, предопухолевые поражения (лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи); редко — новообразования желудочно-кишечного тракта, меланома.

Со стороны системы кроветворения

Часто — эозинофилия, эозинопения, лейкопения (лимфопения и нейтропения); нечасто — анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитоз; редко — панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, морфологические изменения лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — васкулиты, системная красная волчанка, повышенная лекарственная чувствительность, псориаз и родственные ему заболевания, аллергические нарушения, положительная реакция на аутоантитела; редко — ангионевротический отёк, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узловатую эритему).

Со стороны эндокринной системы

Редко — нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — электролитные нарушения, дислипидемия, нарушение аппетита, изменение массы тела; редко — изменение концентрации глюкозы в плазме крови, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гемосидероз.

Нарушения психики

Нечасто — тревога (включая психическое напряжение), изменение настроения (и связанные с этим симптомы); редко — суицидальные попытки, делирий, снижение мыслительной активности, агрессия.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль (в том числе мигрень), нарушения чувствительности; нечасто — периферическая невропатия, головокружение, тремор, неврит зрительного нерва; редко — демиелинизирующие заболевания, включая неврит черепного нерва, судорожный приступ, экстрапирамидные нарушения, невралгия тройничного нерва, нарушение координации движений и чувства равновесия, дисфония, маскообразное выражение лица, нарушение сна.

Со стороны органа зрения

Нечасто — нарушение зрительного восприятия (включая снижение остроты зрения), увеит и блефарит, дакриоаденит и дакриоцистит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — вертиго, шум в ушах; редко — снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — повышение артериального давления; нечасто — кардиомиопатия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмии (включая фибрилляцию предсердий (мерцательную аритмию)), ощущение сердцебиения, кровоизлияния, кровотечение, венозная тромбоэмболия (ТЭЛА, тромбофлебит), обморок, снижение артериального давления, отёки (лица, конечностей), экхимозы (гематомы, петехии); редко — перикардит, AV блокада, шок, инсульт, атеросклероз, синдром Рейно, сетчатое ливедо, телеангиэктазии.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — плевральный выпот (и связанные с ним симптомы), бронхиальная астма и её проявления, одышка, застойные и воспалительные изменения в лёгких, кашель; редко — интерстициальные заболевания лёгких, пневмонит, изъязвления слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, рвота, гепатит, повышение активности печёночных ферментов; нечасто — асцит, симптомы болезни Крона (стенозирование), язвенное поражение и перфорация (различных отделов желудочно-кишечного тракта), воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, диспепсия, стоматит, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта и глотки, заболевания печени, включая цирроз печени, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; редко — кишечная непроходимость, болезненное глотание, анальные трещины, повышенная моторика кишечника, холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь; нечасто — алопеция, возникновение псориаза или утяжеление его симптомов, дерматит, экзема, нарушение функции потовых желёз, изъязвления кожи, повышенная фоточувствительность, акне, нарушения пигментации кожи, сухость кожи, поражения ногтевой пластинки и ногтевого ложа; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, эксфолиация и десквамация кожи, буллезный дерматит, изъязвления кожи, розовый лишай, стрии, розацея, нарушение структуры волос.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — артрит, нарушение функции мышц; редко — нарушение функции сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — нарушение функции почек, гематурия, нефролитиаз, уретрит, цистит; редко — нефропатия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Нечасто — нарушения менструального цикла, маточное кровотечение, аменорея, дисфункция молочных желёз, азооспермия; редко — преждевременные роды, выделения из влагалища, сексуальная дисфункция, баланит.

Общие реакции

Часто — гипертермия, боль (неуточнённой локализации), астения, зуд (неуточнённой локализации); нечасто — образование фистул (без уточнения локализации), озноб, гриппоподобный синдром, нарушение температурной чувствительности, ночная потливость, «приливы»; повреждения кожных покровов, медленное заживление ран.

Местные реакции

Часто — эритема, зуд, подкожная гематома, боль, отёк.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — повышение активности КФК, ЩФ, общего билирубина, увеличение времени свёртывания крови, изменения общего анализа мочи; редко — повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

В рамках клинических исследований не зарегистрирована взаимосвязь проявлений токсичности и дозы цертолизумаба пэгола. При подкожном введении цертолизумаба пэгола в дозе до 800 мг и внутривенном введении в дозе 20 мг/кг симптомов передозировки не отмечено. В случае возникновения симптомов передозировки необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.

Одновременное применение цертролизумаба пэгола с глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками, салицилатами, антибактериальными, противовирусными средствами, а также иммунодепрессантами (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) не оказывало влияние на параметры фармакокинетики цертролизумаба пэгола.

До начала лечения цертолизумаба пэголом, в ходе лечения и после его окончания следует тщательно обследовать состояние пациентов на наличие инфекций, в том числе хронических и местных очагов инфекции.

Принимая во внимание длительный T_½ цертолизумаба пэгола наблюдение за пациентами следует осуществлять и в течение всего этого периода.

Пациенты с впервые выявленной инфекцией на фоне лечения цертолизумаба пэголом должны находиться под тщательным наблюдением. В случае развития тяжёлой инфекции лечение следует прекратить.

Перед назначением цертолизумаба пэгола следует тщательно оценить соотношение пользы и риска данной терапии у пациентов с хроническими или рецидивирующими или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; у пациентов, которым проводят сопутствующую иммуносупрессивную терапию; при состояниях пациентов, предрасполагающих к развитию инфекций, а также при смене места жительства или поездках в районы с высокой заболеваемостью туберкулёзом, микозами, гистоплазмозом и другими инфекциями.

У больных ревматоидным артритом симптомы инфекционного заболевания могут носить стёртый характер. Поэтому раннее выявление любого инфекционного заболевания, особенно атипичных клинических проявлений тяжёлой инфекции, крайне важно для своевременной постановки диагноза и безотлагательного начала лечения.

До начала лечения цертолизумаба пэголом необходимо оценить соотношение пользы и риска данной терапии с учётом факторов риска развития туберкулёза. Всем пациентам следует провести обследование для исключения активного или скрытого (латентного) туберкулёза. Это обследование должно включать детальное изучение анамнеза пациента с целью исключения перенесённого ранее туберкулёза, выявления возможных контактов с больными туберкулёзом, а также получения данных о проведённой или продолжающейся иммуносупрессивной терапии. Всем пациентам проводят соответствующие скриннинговые тесты, например, туберкулиновый кожный тест (или иное исследование для выявления латентного туберкулёза) и рентгенографию органов грудной клетки. Необходимо учитывать, что в некоторых случаях возможно получение ложноотрицательного результата туберкулинового теста, особенно у пациентов с тяжёлым клиническим состоянием и сниженным иммунным статусом. При проведении туберкулиновой пробы размер папулы 5 мм и более считается положительным, даже если ранее проводилась вакцинация БЦЖ (бацилла Кальметта-Герена). Следует учитывать возможность проведения профилактического курса лечения туберкулёза до начала лечения цертолизумаба пэголов при наличии указаний на ранее перенесённый туберкулёз или признаки его латентного течения, отсутствии возможности подтверждения предшествующей адекватной противотуберкулёзной терапии, а также у пациентов, имеющих факторы риска развития туберкулёза, несмотря на отрицательный результат теста для выявления латентного туберкулёза.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, с особым вниманием в отношении таких симптомов, как упорный кашель, отделение мокроты, снижение массы тела, субфебрильная лихорадка, которые могут свидетельствовать о наличии туберкулёза. Если активный туберкулёз диагностирован до начала терапии или на фоне лечения, не следует начинать или продолжать лечение цертолизумаба пэголом; в таких случаях следует начать соответствующую противотуберкулёзную терапию. Для решения вопроса о необходимости курса противотуберкулёзной терапии для каждого конкретного пациента необходима консультация врача-фтизиатра.

Сообщалось о случаях реактивации вирусного гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями данного вируса (в том числе имеющих положительный поверхностный антиген), которые получали ингибиторы ФНОα, включая цертолизумаба пэгол. В некоторых случаях заболевание имело летальный исход.

До начала лечения цертолизумаба пэголом пациенты должны пройти обследование для выявления вируса гепатита B. Пациентам, у которых результаты тестов на наличие вируса гепатита B оказались положительными, должна быть рекомендована консультация специалиста в лечении гепатита B.

Пациенты-носители вируса гепатита B, которым показано лечение цертолизумаба пэголом, должны находится под постоянным наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной HBV инфекции в течение всего курса терапии и в последующие несколько месяцев после окончания лечения. Соответствующих данных о лечении пациентов-носителей HBV инфекции противовирусными препаратами одновременно с антагонистами ФНО для профилактики реактивации HBV не получено.

При появлении у пациентов симптомов реактивации вируса гепатита B, следует прекратить применение цертолизумаба пэгола и назначить эффективную противовирусную и соответствующую поддерживающую терапию.

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота инфекционных заболеваний у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, хотя эти данные ограничены. Рекомендуется с осторожностью применять цертолизумаба пэгол у пациентов пожилого возраста, особенно в отношении возможного развития инфекции.

С осторожностью следует применять цертолизумаба пэгол у пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе.

Лечение цертолизумаба пэголом следует отменить при впервые диагностированной хронической сердечной недостаточности или выявлении симптомов её прогрессирования. Рекомендуется назначить симптоматическую терапию.

У пациентов с уже существующим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием соотношение риск/польза следует тщательно взвесить перед началом лечения цертолизумаба пэголом.

Если на фоне применения цертолизумаба пэгола развиваются симптомы, сходные с волчаночноподобным синдромом, лечение следует прекратить. Влияние длительной терапии цертолизумаба пэголом на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.

Следует с осторожностью применять цертолизумаба пэгол у пациентов с указанием в анамнезе на выраженные изменения показателей анализа крови. Все пациенты и их родственники должны быть осведомлены о необходимости немедленной медицинской помощи в случае развития у пациента на фоне лечения цертолизумаба пэголом симптомов, характерных для гематологических нарушений или инфекции (например, продолжительная лихорадка, боль в горле, образование гематом, кровотечение, бледность кожных покровов). В таких случаях рекомендуется провести медицинское обследование, включая развёрнутый клинический анализ крови. При подтверждении диагноза панцитопении или других значительных гематологических нарушений лечение препаратом следует прекратить.

Хирургические вмешательства

Имеются ограниченные данные о безопасности проведения хирургических операций у пациентов, получающих цертолизумаба пэгол. При планировании хирургической операции необходимо учитывать, что T_½ цертолизумаба пегола составляет 14 суток. Если во время лечения препаратом пациенту требуется хирургическое вмешательство, необходимо обеспечить постоянное наблюдение за пациентом для своевременного выявления признаков инфекций и принятия соответствующих мер.

Вакцинация пациентов, получающих лечение цертолизумаба пэголом, допускается, за исключением применения живых или живых ослабленных вакцин. Все необходимые мероприятия по вакцинации должны проводиться в соответствии с действующим национальным календарём прививок, по возможности, до начала лечение цертолизумаба пэголом. Цертолизумаба пэгол не подавляет гуморальный иммунный ответ на пневмококковую полисахаридную вакцину или вакцину против гриппа.

После введения препарата возможно появление головокружения, нарушения зрительного восприятия и ощущения усталости, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к осуществлению видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций. Поэтому при появлении указанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и сложными механизмами.

• АТХ

  L04AB05

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит]

  L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  M07.3 Другие псориатические артропатии

  M45 Анкилозирующий спондилит

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)