Цетуксимаб

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgGl, специфично связывающееся с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). Сигнальные пути EGFR вовлечены в контроль процессов выживания клетки, клеточного цикла, ангиогенеза, миграции клеток и клеточной инвазии/метастазирования. Аффинность связывания цетуксимаба с EGFR приблизительно в 5–10 раз выше, чем у эндогенных лигандов, что приводит к блокированию функции последнего. Цетуксимаб индуцирует интернализацию EGFR, что может приводить к ингибированию функции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих EGFR опухолевых клеток (антитело-опосредованная клеточная цитотоксичность, ADCC). Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами семейства HER. Белок, являющийся продуктом экспрессии протонкогенов RAS (саркомы крыс), играет центральную роль в передаче сигнала от EGFR. В опухолях, характеризующихся активацией генов RAS посредством EGFR, отмечается повышение пролиферации, выживаемости клеток и продукции проангиогенных факторов.

RAS является одним из наиболее часто активированных семейств онкогенов в опухолях человека. Мутации генов RAS, частности в экзонах 2, 3 и 4 генов KRAS и NRAS, приводят к конституциональной активации белков RAS, не зависящей от сигнального пути EGFR.

В экспериментах как in vitro, так и in vivo цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих EGFR. В экспериментах in vitro цетуксимаб ингибирует продукцию факторов ангиогенеза опухолевыми клетками и блокирует миграцию клеток эндотелия. В экспериментах in vivo цетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов опухолевыми клетками и вызывает снижение неоваскуляризации и метастазирования опухоли.

Иммуногенность

Продукция антихимерных антител человека (АХАЧ) является эффектом моноклональных химерных антител, свойственных данному фармакотерапевтическому классу. В настоящее время данные о продукции АХАЧ ограничены. В целом, поддающиеся измерению титры АХАЧ обнаруживаются у 3,4 % включённых в исследование пациентов; в исследованиях препарата при применении по целевому показанию данное значение варьирует от 0 % до 9,6 %. Окончательных данных о нейтрализующем эффекте АХАЧ в отношении цетуксимаба в настоящее время не получено. Продукция АХАЧ не коррелирует с частотой реакций гиперчувствительности, а также любых других нежелательных эффектов цетуксимаба.

Внутривенные инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимость параметров фармакокинетики цетуксимаба при еженедельном введении в дозах от 5 мг/м² до 500 мг/м² площади поверхности тела. При введении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний объём распределения (V_d) цетуксимаба был примерно эквивалентен области сосудов, кровоснабжающих поражённый участок (2,9 л/м², в диапазоне от 1,5 л/м² до 6,2 л/м²).

Среднее значение максимальной концентрации цетуксимаба в плазме крови (C_max) составило 185 мкг/мл ±55 мкг/мл.

Среднее значение клиренса соответствовало 0,022 л/час на м² площади поверхности тела.

При введении препарата в расчётной дозе цетуксимаб обладает длительным периодом полувыведения в диапазоне от 70 до 100 часов.

Концентрации цетуксимаба в плазме крови достигали стабильных значений на неделе 3 применения препарата в режиме монотерапии. C_max цетуксимаба составляло 155,8 мкг/мл на неделе 3 и 151,6 мкг/мл — на неделе 8, при этом средние значения минимальной концентрации (C_min) составляли 41,3 мкг/мл и 55,4 мкг/мл, соответственно. В исследовании по комбинированному применению препарата с иринотеканом C_min цетуксимаба соответствовали 50,0 мкг/мл на неделе 12 и 49,4 мкг/мл — на неделе 36.

Описаны несколько путей, благодаря которым осуществляется метаболизм антител. Все эти пути включают этап деградации антител до более мелких молекул.

Фармакокинетика в специальных популяциях

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста.

Фармакокинетика у детей

В исследовании I фазы, в которое включались дети (в возрасте от 1 до 18 лет) с рефрактерными солидными опухолями, цетуксимаб вводился в комбинации с иринотеканом. Полученные значения параметров фармакокинетики цетуксимаба были сравнимы с аналогичными у взрослых.

• Метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и «диким» типом генов RAS в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или продолжительной инфузии фторурацил/кальция фолинат с оксалиплатином;
• метастатический колоректальный рак (мКРР) с экспрессией EGFR и «диким» типом генов RAS в качестве монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе иринотекана и оксапиплатина а также при непереносимости иринотекана;
• местнораспространённый плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с лучевой терапией;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины;
• рецидивирующий и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) в качестве монотерапии при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

• Выраженная (3 или 4 степени по шкале токсичности Национального института рака США)
• гиперчувствительность к цетуксимабу;
• беременность;
• период кормления грудью;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• применение цетуксимаба в комбинации с оксалиплатин-содержащей терапией у пациентов с мКРР с мутантным типом генов RAS или с неизвестным статусом генов RAS.

Перед началом комбинированной терапии необходимо оценить противопоказания к применению сопутствующих химиопрепаратов и лучевой терапии

При нарушениях функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения, сердечно-лёгочных заболеваниях в анамнезе, пожилом возрасте.

Применение при беременности

EGFR вовлечён в процесс эмбрионального развития. Ограниченные наблюдения у животных свидетельствуют о проникновении цетуксимаба и других антител класса IgG1 через плацентарный барьер. Тератогенное действие препарата не обнаружено. Однако наблюдалось дозозависимое увеличение частоты выкидышей. Данные по применению препарата в период беременности у человека ограничены, поэтому применение цетуксимаба в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Грудное вскармливание в период лечения цетуксимабом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата противопоказано, так как неизвестно проникает ли цетуксимаб в грудное молоко.

Терапию препаратом необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Цетуксимаб вводится в виде внутривенной инфузии со скоростью не более чем 10 мг/мин. Перед инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и преднизолоном. При всех показаниях препарат вводится один раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м² поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии и далее в дозе 250 мг/м² поверхности тела в виде 60 минутной инфузии.

Колоректальный рак

У пациентов с метастатическим колоректальным раком цетуксимаб используется в комбинации с химиотерапией или в виде монотерапии. Рекомендовано, чтобы определение мутационного статуса KRAS проводилось имеющей опыт лабораторией, используя валидационные тест-методы. При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз, изложенных в информации о данном лекарственном препарате.

Химиотерапевтический препарат вводится не ранее чем через 1 час после окончания инфузии препарата цетуксимаб. Терапию препаратом цетуксимаб рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

При применении препарата цетуксимаб в сочетании с лучевой терапией лечение препаратом цетуксимаб рекомендуется начинать за 7 дней до начала лучевого лечения и продолжать еженедельные введения препарата до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины цетуксимаб используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапия назначается не ранее чем через час после окончания инфузии препарата цетуксимаб.

У пациентов при рецидивирующем и/или метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи, у которых химиотерапия не дала результатов, цетуксимаб также используется в качестве монотерапии, с дальнейшим продолжением лечения до появления признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендации по корректировке дозового режима

При развитии кожных реакций 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC) применение препарата цетуксимаб необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае разрешения реакции до 2 степени.

Если тяжёлые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения уровня дозы.

При вторичном или третичном развитии тяжёлых кожных реакций применение препарата цетуксимаб снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м² поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м² — после третьего), если реакция разрешилась до 2 степени.

Если тяжёлые кожные реакции развиваются в четвёртый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата, терапию препаратом цетуксимаб следует прекратить.

Основными нежелательными эффектами цетуксимаба являются кожные реакции, которые отмечаются у >80 % пациентов; гипомагниемия, отмечающаяся у >10 % пациентов; и инфузионные реакции лёгкой или средней степени выраженности у >10 % пациентов выраженной степени — у >1 % пациентов.

Ниже приведён перечень нежелательных явлений, которые наблюдаются при применении цетуксимаба. Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; частота неизвестна — асептический менингит.

Со стороны органа зрения

Часто — конъюнктивит; нечасто — блефарит, кератит (в том числе язвенный).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — лёгочная эмболия; редко — интерстициальная болезнь лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — кожные реакции. Кожные реакции могут развиваться более, чем у 80 % пациентов (главным образом, акнеподобная сыпь и/или менее часто кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз или поражение ногтей, например, паронихия). Приблизительно 15 % кожных реакций носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз. Большинство кожных реакций развиваются в течение первых трёх недель терапии и обычно разрешаются без последствий после отмены препарата, при соблюдении рекомендаций по корректировке режима дозирования.

Очень редко — синдром Стивенса- Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна — суперинфекция кожных поражений (поражения кожи, индуцированные применением препарата, могут привести к развитию супериифекций, которые могут вызывать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожу или приводить к потенциально смертельно- опасным осложнениям таким, как стафилококковый токсический эпидермальный синдром, некротический фасциит или сепсис).

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гипомагниемия; часто — дегидратация, в том числе в результате диареи или мукозита, гипокальциемия, анорексия, которая может приводить к снижению массы тела.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто — тромбоз глубоких вен.

Расстройства и нарушения, связанные с введением препарата

Очень часто — инфузионно-зависимые реакции лёгкие и средней степени тяжести (см. раздел «Меры предосторожности»), мукозиты, в некоторых случаях тяжёлые. Мукозиты могут привести к носовому кровотечению; часто — тяжёлые инфузионно-зависимые реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу (см. раздел «Меры предосторожности»), утомляемость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто — повышение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (AЛT), щелочной фосфатазы (ЩФ).

Комбинированная терапия

При применении цетуксимаба в комбинации с химиопрепаратами необходимо также изучить инструкцию по применению данных препаратов.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины возможно повышение частоты выраженной лейкопении или выраженной нейтропеиии и, в связи с этим, повышение частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис, по сравнению с монотерапией на основе препаратов платины. При применении цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами отмечалось повышение частоты ишемии миокарда, в том числе инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также ладонно-подошвенного синдрома (ладонно- подошвенной эритродизестезии) по сравнению с монотерапией фторпиримидинами.

При применении цетуксимаба в комбинации с местной лучевой терапией на область головы и шеи отмечалось развитие дополнительных нежелательных эффектов, типичных для лучевой терапии, таких как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно проявляющаяся в виде лимфоцитопении. В рамках рандомизированного контролируемого клинического исследования, в которое было включено 424 пациента, частота выраженного острого лучевого дерматита и мукозита, а также отсроченных нежелательных эффектов лучевой терапии, была несколько выше у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с цетуксимабом, чем у получавших только лучевую терапию.

В настоящее время существует ограниченный опыт применения однократных доз выше чем 400 мг/м площади поверхности тела или еженедельного применения доз выше, чем 250 мг/м² площади поверхности тела.

При применении цетуксимаба в комбинации с химиотерапевтическими средствами следует изучить инструкции по применению соответствующих препаратов. Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной лейкопении или выраженной нейтропении, которые могут сопровождаться сопутствующими инфекционными осложнениями, в частности фибрильной нейтропениией, пневмонией и сепсисом (см. также раздел «Меры предосторожности»).

Применение цетуксимаба в комбинации с фторпиримидинами по сравнению с применением только фторпиримидинов вызывало повышение частоты возникновения ишемии миокарда, в том числе инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности, а также частоты ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном применении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих лекарственных препаратов не наблюдалось.

При совместном применении цетуксимаба с капецитабином и оксаплатином (XELOX) может увеличиваться частота возникновения тяжёлой диареи.

Инфузионно-зависимые. в том числе анафилактические реакции

Часто могут возникать тяжёлые инфузионные, в том числе анафилактические реакции. В некоторых случаях эти реакции могут приводить к летальному исходу. При развитии тяжёлой инфузионно-зависимой реакции необходима немедленная и окончательная отмена цетуксимаба и проведение неотложной терапии при необходимости. Некоторые из этих реакций могут иметь анафилактическую или анафилактоидную природу либо представлять собой синдром высвобождения цитокинов (CRS). Симптомы могут возникать во время первой инфузии и в течение нескольких часов после неё, либо при выполнении последующих инфузии. Рекомендуется предупредить пациентов о возможности инфузионных реакций с отсроченным началом и проинструктировать их о необходимости связаться с лечащим врачом в случае развития симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок. В редких случаях наблюдаются приступы стенокардии, инфаркт миокарда и остановка сердца.

Анафилактические реакции могут развиваться уже в течение нескольких минут после начала инфузии. например, в связи с уже имеющимися у пациента антителами IgE, перекрёстно реагирующими с цетуксимабом. Эти реакции обычно сопровождаются бронхоспазмом и крапивницей. Они могут возникать несмотря на проведение премедикации. Риск анафилактических реакций значительно повышается у пациентов с аллергией к красному мясу или укусам клещей в анамнезе, либо с положительными результатами анализа на наличие антител IgE к цетуксимабу (α-1-З-галактоза). У таких пациентов цстуксимаб следует применять только после тщательной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску, в том числе возможности использования альтернативных методов лечения, и под тщательным наблюдением хорошо обученного персонала и при наличии готового к использованию реанимационного оборудования.

Первую дозу следует вводить медленно; скорость инфузии не должна превышать 5 мг/мин. Тщательный мониторинг показателей жизненно важных функций следует проводить в течение не менее двух часов. Если при введении первой дозы инфузионные реакции возникнут в течение первых 15 минут, инфузию следует прекратить. Перед выполнением последующей инфузии необходимо тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску, в том числе выяснить, имеются ли у пациента антитела IgE.

При развитии инфузионной реакции на более поздних этапах введения препарата либо в период последующих инфузий дальнейшее ведение пациента будет зависеть от степени тяжести реакций:

а) 1 степень: продолжение медленной инфузии под тщательным наблюдением.

б) 2 степень: продолжение медленной инфузии и незамедлительное купирование симптомов.

в) 3 и 4 степени: немедленное прекращение инфузии, интенсивное купирование симптомов; дальнейшее применение цетуксимаба противопоказано.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в течение одного часа после завершения инфузии; бронхоспазм и крапивница при данном состоянии развиваются реже. Степень тяжести CRS, связанного с первой инфузией, обычно более выраженная.

Инфузионные реакции лёгкой или средней степени тяжести очень часто включают такие симптомы, как лихорадка, озноб, головокружение или одышка, которые как правило возникают при первой инфузии цетуксимаба.

При инфузионно-зависимой реакции лёгкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата.

При последующих инфузиях следует вводить препарате уменьшенной скоростью.

Необходимо проведение тщательного мониторинга пациентов, особенно при первом введении препарата. Особое внимание следует уделять пациентам с тяжёлым общим состоянием и сопутствующими заболеваниями сердца или лёгких.

Инфузионно-зависимые реакции

При инфузионно-зависимой реакции лёгкой или средней степени тяжести рекомендуется снизить скорость введения препарата. При последующих инфузиях следует вводить препарат с уменьшенной скоростью. При развитии тяжёлой инфузионно-зависимой реакции необходимо немедленно отменить цетуксимаб и провести неотложную терапию при необходимости. Повторное применение цетуксимаба в данном случае противопоказано.

При введении цетуксимаба инфузионные реакции обычно развиваются во время первой инфузии или в течение 1 часа поступало.

Применение у лиц пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется, однако опыт его применения у пациентов в возрасте >75 лет ограничен.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. При наличии у пациента связанных с лечением симптомов, влияющих на способность к концентрации внимания и быстроту реакции, не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до разрешения симптоматики.

• АТХ

  L01XC06, L01FE01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Коды МКБ 10

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  C49.0 Злокачественное образование соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи (века)

  C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи

  C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточнённых локализаций

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)