Циклесонид

Циклесонид проявляет низкое сродство к ГКС-рецепторам. После ингаляции он с помощью ферментов превращается в лёгких в основной метаболит (дезциклесонид, C21-дезметилпропионилциклесонид), который обладает выраженной противовоспалительной активностью и поэтому считается активным метаболитом.

Циклесонид подавляет воспалительные реакции в дыхательных путях и таким образом ослабляет симптомы бронхиальной астмы, улучшает функцию лёгких.

Абсорбция

Пероральное или внутривенное введение меченного радиоактивным изотопом циклесонида показало, что степень абсорбции составляет 24,5 %. При приёме препарата внутрь биодоступность как циклесонида, так и активного метаболита незначительна (<0,5 % — для циклесонида и <1 % — для метаболита) в связи со значительным влиянием пресистемного метаболизма. Накопление циклесонида у здоровых пациентов в лёгких — свыше 50 %. В соответствии с этой цифрой системная биодоступность для активного метаболита после ингаляционной дозы — свыше 50 %. В связи с тем, что биодоступность активного метаболита при приёме циклесонида внутрь менее 1 %, принятая доля ингаляционного средства не оказывает системного воздействия.

Распределение

После внутривенного введения здоровым пациентам циклесонид быстро распределяется вследствие его высокой липофильности. Объём распределения (V_d) составляет в среднем 2,9 л/кг — для циклесонида и 12,1 л/кг — для дезциклесонида. Связь с белками плазмы для циклесонида — около 99 %, для активного метаболита — 98–99 %, что показывает почти полное связывание циркулирующего циклесонида/активного метаболита с белками плазмы.

Биотрансформация

Циклесонид гидролизуется до биологически активного метаболита посредством фермента эстеразы в лёгких. Активный метаболит циклесонида главным образом метаболизируется до гидроксилированных неактивных метаболитов посредством катализа с участием изофермента CYP3A4.

Клиренс циклесонида составляет около 152 л/ч, дезциклесонида — около 228 л/ч, что свидетельствует о высокой степени экстракции вещества печенью.

Элиминация

Циклесонид выводится главным образом с калом, как после перорального, так и после внутривенного введения, что говорит о преимущественном выделении его с желчью.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с почечной или печёночной недостаточностью, пожилые пациенты

Корректировка дозы у данной группы пациентов не требуется.

В связи с тем, что активный метаболит не выводится через почки, исследования у пациентов с ослабленной почечной функцией не проводились.

У пациентов с печёночной недостаточностью были отмечены удлинённый период полувыведения (T_½) и небольшое увеличение времени удержания дезциклесонида (активного метаболита) в крови. Вследствие чего не исключается накопление этого вещества при приёме препарата в высоких дозах.

Дети

Фармакокинетические параметры дезциклесонида идентичны для детей и взрослых.

Бронхиальная астма.

Гиперчувствительность; возраст до 6 лет.

Пациенты с лёгочным туберкулёзом в активной или хронической форме; пациенты с бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями дыхательных путей.

Контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Тем не менее, после ингаляционного приёма препарата концентрация циклесонида в сыворотке крови очень низкая, следовательно воздействие на эмбрион и потенциальная токсичность, влияющая на репродуктивную функцию, незначительны. Выделение циклесонида или его метаболитов через грудное молоко не исследовалось.

Как и другие ингаляционные глюкокортикостероиды, циклесонид может применяться во время беременности и лактации по назначению врача, если ожидаемый лечебный эффект превышает риск развития возможных побочных эффектов. Новорождённые от матерей, леченных глюкокортикостероидами, должны находиться под наблюдением врача для исключения гипофункции надпочечников.

Применяют только для пероральной ингаляции. Предназначен для ежедневного применения в течение длительного времени.

Начальную дозу следует подбирать в зависимости от тяжести состояния. При достижении желаемого клинического эффекта, дозу следует снизить до минимальной, необходимой для контролирования проявлений заболевания.

Взрослым и подросткам старше 12 лет, пациентам пожилого возраста рекомендуемая ежедневная доза составляет от 160 мкг до 640 мкг; дозу 640 мкг следует делить на 2 приёма в сутки. Максимальная доза 640 мкг 2 раза в сутки.

Дети старше 6 лет рекомендуемая ежедневная доза составляет 80–160 мкг 1 раз в сутки или по 80 мкг 2 раза в сутки.

Доза циклесонида может быть уменьшена у пациентов, которым требуется применение пероральных глюкокортикостероидов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко — тахикардия, повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто — тошнота, рвота, неприятный вкус: редко — боли в животе, диспепсия.

Местные реакции

Нечасто — ощущение раздражения и першения в горле, сухость слизистой оболочки полости рта и глотки.

Аллергические реакции

Редко — ангионевротический отёк, гиперчувствительность.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — грибковые инфекции полости рта.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — дисфония, кашель после ингаляции, парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны кожных покровов

Нечасто — экзема и кожная сыпь.

Ингаляционные глюкокортикостероиды могут вызывать системные эффекты, особенно при применении в высоких дозах в течение длительного времени. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга и кушингоподобные симптомы, такие как подавление надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение плотности кости, катаракту и глаукому. Именно поэтому важно, чтобы доза ингаляционного глюкокортикостероида снижалась до минимальной эффективной, которая позволяет удовлетворительно контролировать симптомы заболевания.

Острая

Ингаляционное применение однократной дозы 2 880 мкг циклесонида у здоровых добровольцев переносилось хорошо. Возможность острых токсических эффектов вслед за передозировкой ингаляционного циклесонида низка.

Симптомы

Возможно усиление сухости слизистой оболочки полости рта и глотки, ощущение раздражения или першения в горле, дисфония.

Лечение

После острой передозировки необходимость специфического лечения отсутствует.

Хроническая

Симптомы

После продолжительного введения 1 280 мкг циклесонида не наблюдалось клинических признаков подавления надпочечников. Однако если превышение рекомендованной дозы продолжается в течение сверхдлительного периода времени, некоторая степень подавления надпочечников не может быть исключена.

Лечение

Рекомендуется контролировать функцию надпочечников. В случаях передозировки терапия может быть продолжена дозой, достаточной для поддержания терапевтического эффекта.

Данные in vitro показывают, что изофермент CYP3A4 является основным ферментом, вовлечённым в метаболизм активного метаболита циклесонида — M₁ (дезциклесонида) у человека.

В исследованиях лекарственных взаимодействий между циклесонидом и кетоконазолом, в качестве мощного ингибитора изофермента CYP3A4, влияние на активный метаболит дезциклесонид увеличивалось примерно в 3,5 раза, тогда как влияние на циклесонид отмечено не было. Исходя из этого, следует избегать одновременного применения потенциальных ингибиторов изофермента CYP3A4 и циклесонида.

Исследование взаимодействия циклесонида и субстрата эритромицина изофермента CYP3A4 не показало никаких взаимодействий между двумя веществами.

Циклесонид не показан для лечения астматического статуса или других острых эпизодов астмы, требующих интенсивных терапевтических мер.

Действие ингаляционных глюкокортикостероидов при длительном применении у детей до конца не выяснено. Врач должен постоянно контролировать рост детей, принимающих глюкокортикостероиды в течение длительного периода. Если рост замедляется, терапия должна быть пересмотрена с целью уменьшения дозы ингаляционного глюкокортикостероида. Если возможно, то до наименьшей дозы, с помощью которой поддерживается постоянный контроль проявлений астмы. Доза циклесонида может быть уменьшена у пациентов, нуждающихся в пероральных глюкокортикостероидов.

Для пациентов, переведённых с пероральной ГКС-терапии на ингаляционное лечение циклесонидом, может сохраняться снижение функции коры надпочечников в течение значительного периода времени после перевода. Возможность развития нежелательных эффектов от применения пероральных глюкокортикостероидов может сохраняться в течение некоторого времени после их отмены. В подобных случаях рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников. Всегда должна приниматься во внимание возможность остаточного ухудшения адренокортикального отклика в критической ситуации (терапевтической или хирургической) и в других индивидуальных случаях, которые могут быть вызваны стрессовой реакцией, вследствие чего следует начинать соответствующее ГКС-лечение.

В случае недостаточности адренокортикального отклика или серьёзных обострений, дозу циклесонида следует увеличить; если необходимо, следует применять пероральные глюкокортикостероиды. В случае инфекции должны использоваться антибиотики. Парадоксальный бронхоспазм с усилением хрипов и другие симптомы сужения бронхов, появившиеся непосредственно после ингаляции, должны лечиться с помощью быстродействующего бронхорасширяющего средства, что обычно приводит к быстрому облегчению. Пациент должен быть осмотрен, и терапия с циклесонидом должна продолжаться только в том случае, если после взвешенного рассмотрения, ожидаемый эффект выше, чем возможный риск. Должна быть принята во внимание взаимосвязь между степенью тяжести астмы и общей предрасположенностью к острым бронхиальным реакциям.

Перевод пациентов, принимавших пероральные глюкокортикостероиды, на циклесонид

Перевод пациентов, получавших лечение пероральными глюкокортикостероидами, на циклесонид и их последующее ведение нуждается во внимании, так как восстановление сниженной функции надпочечников, вызванной продолжительной систематической ГКС-терапией, может занять некоторое время.

У пациентов, принимавших системные глюкокортикостероиды в течение длительного периода времени или в высокой дозе, может наблюдаться подавление функции надпочечников. Функция надпочечников у этих пациентов должна отслеживаться регулярно, и доза системных глюкокортикостероидов должна уменьшаться постепенно. После приблизительно одной недели может быть начато постепенное исключение системных глюкокортикостероидов с уменьшением их ежедневной дозы на 1 мг преднизолона или его эквивалент. Для поддерживающей дозы преднизолона свыше 10 мг ежедневно целесообразными могут оказаться осторожно предпринятые бóльшие снижения дозы на протяжении недельных интервалов.

Некоторые пациенты могут плохо себя чувствовать во время отмены препарата, несмотря на сохранение или даже улучшение дыхательной функции. Их необходимо обследовать на адренокортикальную недостаточность.

При переводе пациентов с приёма системных глюкокортикостероидов на ингаляционную терапию могут проявляться аллергические реакции (например аллергический ринит, экзема), которые раньше подавлялись системными препаратами. Эти аллергии должны быть пролечены симптоматически антигистаминными средствами и/или средствами местного применения, включающими глюкокортикостероиды местного применения.

Нет данных о влиянии циклесонида на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Спортсмены должны быть информированы о том, что циклесонид может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Циклесонид относится к классу «Глюкокортикоиды» запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  R01AD13, R03BA08

• Фармакологическая группа

  Глюкокортикостероиды

• Код МКБ 10

  J45 Астма

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)