Циметидин

Циметидин — блокатор гистаминовых H₂-рецепторов Ⅰ поколения. Подавляет продукцию соляной кислоты, как базальную, так и стимулированную пищей, гистамином, гастрином и в меньшей степени ацетилхолином. Одновременно со снижением продукции соляной кислоты и увеличением pH снижает активность пепсина.

Индуцирует защитные механизмы слизистой оболочки желудка и способствует заживлению её повреждений, связанных с воздействием соляной кислоты (в том числе прекращению желудочно-кишечных кровотечений и рубцеванию стрессовых язв), путём увеличения образования желудочной слизи, повышения концентрации в ней гликопротеинов, стимуляции секреции гидрокарбоната слизистой оболочкой желудка, эндогенного синтеза в ней простагландинов и скорости регенерации. Уменьшает концентрацию восстановленного цитохрома P450 и значительно подавляет анилингидроксилазную активность микросомальных ферментов печени. Не влияет на адренорецепторы, не оказывает местноанестезирующего действия.

При крапивнице блокирует гистаминовые H₂-рецепторы в кровеносных сосудах кожи, частично ответственных за развитие воспалительной реакции. Оказывает антиандрогенное действие (блокирует дигидротестостерон). Вызывает транзиторное (не имеющее клинического значения) повышение концентрации пролактина (только при внутривенном струйном введении).

После приёма внутрь в дозе 300 мг терапевтическое действие начинается через 1 час и сохраняется в течение 4–5 часов.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1–2 часа. Связь с белками плазмы — 20 %. Пероральный и парентеральный пути введения обеспечивают сравнимые по продолжительности эффекта уровни терапевтической концентрации. При длительной инфузии концентрация препарата в плазме зависит от скорости инфузии и индивидуального клиренса препарата. Проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. Метаболизируется в печени с образованием основного метаболита — сульфоксида. Является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 в печени. Период полувыведения (T_½) — 2 часа. Выводится почками: после перорального приёма в разовой дозе в течение 24 часов выводится в неизменённом виде 48 % препарата, после парентерального введения — 75 %.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рецидивирующие послеоперационные язвы, терапия и профилактика язвенных повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (в том числе стрессовых и лекарственных), рефлюкс-эзофагит, изжога (связанная с гиперхлоргидрией, синдром Золлингера-Эллисона, системный мастоцитоз, полиэндокринный аденоматоз, эрозивный гастрит, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (в том числе послеоперационные), аспирационный пневмонит (профилактика); в качестве вспомогательной терапии — недостаточность ферментов поджелудочной железы, крапивница (острая форма), ревматоидный артрит.

Гиперчувствительность, печёночная и/или почечная недостаточность, нейтропения, беременность, период лактации.

Хроническая сердечная недостаточность, заболевания органов кроветворения, цирроз печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе, детский возраст (до 16 лет).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения циметидина при беременности не проведено. Пересекает плаценту.

Исследования на животных не выявили признаков вреда для плода.

Применение противопоказано, за исключением жизненно важной необходимости, при тщательной оценке последствий лечения с точки зрения возможного риска для плода и пользы для матери.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения циметидина в период грудного вскармливания не проведено. Проникает в материнское молоко.

На период лечения циметидином грудное вскармливание следует прекратить.

Внутрь (до или во время еды), внутримышечно, внутривенно.

Схема лечения устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний и лекарственной формы.

При обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки взрослым — внутрь, 800 мг в 1 приём (перед сном) ежедневно. Возможно по 400 мг 2 раза в сутки (за завтраком и на ночь) или по 200 мг 3 раза в сутки во время еды и 400 мг на ночь (1 г/сут). Максимальная доза — 2,4 г/сут (при лечении патологических гиперсекреторных состояний применяли дозы до 12 г/сут). Первоначальный курс лечения должен составлять не менее 4 недели. Курс лечения при язвенной болезни желудка составляет в среднем 6 недель.

Для профилактики обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки — внутрь, по 400 мг на ночь.

Изжога — лечение: внутрь, 200 мг с водой; через 24 часа можно повторить; профилактика: внутрь, 200 мг с водой за 1 час до употребления пищи или напитков, которые могут вызвать такой симптом.

При рефлюкс-эзофагите — внутрь, по 400 мг 4 раза в сутки, во время еды и на ночь. Курс лечения — 8–12 недель.

Для профилактики кровотечений и лечения стрессовых повреждений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта — внутривенно медленно или инфузионно, по 200 мг 5–10 раз в сутки (максимальная скорость инфузии — 150 мг/ч) или внутрь, по 200–400 мг каждые 4–6 часов.

При наличии кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта — внутривенно, по 200 мг 8–10 раз в сутки (суточная доза — 1,6–2 г); внутрь, по 300 мг каждые 6 часов или по 600 мг 2 раза в сутки, утром и перед сном.

При синдроме Золлингера-Эллисона и других гиперсекреторных состояниях — в суточной дозе 1,6–2 г во время еды и перед сном в несколько приёмов. Лечение продолжают столь длительное время, сколько это необходимо (тяжёлые формы синдрома — до 160 мг каждые 6 часов).

При профилактике аспирационного пневмонита — внутримышечно, 300 мг за 1 час до вводной общей анестезии и по 300 мг внутримышечно или внутривенно каждые 4 часа до выхода из общей анестезии.

При крапивнице (в качестве вспомогательного лечения) — внутривенно, 300 мг в течение 15–20 минут.

При нарушении функции почек — внутрь, в зависимости от клиренса креатинина: при клиренсе креатинина 0–15 мл/мин — 400 мг/сут, 15–30 мл/мин — 600 мг/сут, 30–50 мл/мин — 800 мг/сут. Внутривенно, по 300 мг каждые 12 часов, при необходимости дозу увеличивают до 300 мг каждые 8 часов или чаще.

При наличии сопутствующего нарушения функции печени может потребоваться дальнейшее снижение дозы.

Детям: внутрь, при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки — 20–40 мг/кг/сут в 4 разделённых дозах, во время еды и перед сном; при гастроэзофагеальном рефлюксе — 40–80 мг/кг/сут в 4 приёма; при нарушении функции почек дозу снижают до 10–15 мг/кг/сут и увеличивают интервал между введениями до 8 часов. Внутримышечно, внутривенно, 5–10 мг/кг каждые 6–8 часов (при внутривенном введении препарат разводят до необходимого объёма совместимым раствором и вводят не менее 2 минут при инъекции и 15–20 минут при инфузии); при нарушении функции почек дозу снижают и временной интервал между дозами увеличивают.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит, желтуха, метеоризм, повышение активности печёночных трансаминаз, снижение всасывания витамина B₁₂; при резкой отмене — рецидив язвенной болезни.

Со стороны нервной системы

Повышенная утомляемость, сонливость, головокружение, депрессия, галлюцинации, эмоциональная лабильность, беспокойство, возбуждение, головная боль, нервозность, психоз, спутанность сознания (чаще у пожилых больных при нарушении функции печени и/или почек), снижение либидо, гипертермия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, гиперемия, ангионевротический отёк, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны эндокринной системы

Возможны (особенно при применении в высоких дозах у мужчин) гинекомастия, снижение потенции.

Со стороны системы кроветворения

Редко — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, апластическая и гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Брадикардия, тахикардия, AV блокада, при быстром внутривенном введении — аритмии (в исключительных случаях — асистолия), снижение артериального давления, васкулит.

Со стороны мочевыделительной системы

Интерстициальный нефрит (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины), задержка мочеиспускания.

Со стороны костно-мышечной системы

Полимиозит, миалгия, артралгия.

Прочие

Выпадение волос.

Симптомы

Угнетение дыхательного центра, тревожность, брадикардия, иногда — тахикардия, сухость во рту.

Лечение

При пероральном приёме в первые 4 часа показано индукция рвоты или/и промывание желудка. При необходимости проводят гемодиализ, за больным устанавливают наблюдение и проводят симптоматическое лечение. При судорогах — внутривенно диазепам; брадикардии — атропин; желудочковых аритмиях — лидокаин.

При сочетании с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, возможно уменьшение абсорбции циметидина.

При одновременном применении с пероральными гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины в редких случаях наблюдалась гипогликемия.

При сочетанном применении с трициклическими антидепрессантами повышается концентрация трициклических антидепрессантов в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени под влиянием циметидина.

При одновременном применении с алпразоламом, хлордиазепоксидом, клобазамом, клоразепатом, диазепамом, флуразепамом, нитразепамом, триазоламом повышается концентрация бензодиазепинов в плазме крови вследствие угнетения их метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление седативного действия.

Повышает концентрацию альфентанила в плазме крови.

Увеличивает концентрацию амиодарона в плазме крови вследствие замедления его метаболизма под влиянием циметидина.

При одновременном применении с атенололом описан случай развития выраженной брадикардии.

Возможно повышение биодоступности бензилпенициллина при одновременном приёме внутрь.

При сочетании с бопиндололом повышается концентрация бопиндолола в плазме крови; с бупивакаином — возможно повышение концентрации бупивакаина в плазме крови; с вальпроевой кислотой — незначительно уменьшается клиренс вальпроата натрия, что может иметь клиническое значение; с варфарином — возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

При одновременном применении с векурония хлоридом усиливаются эффекты векурония хлорида; с верапамилом — усиливаются эффекты верапамила; с галлопамилом — повышается биодоступность галлопамила на 40–50 %; с дапсоном — повышается концентрация дапсона в плазме крови.

При сочетании с дигоксином возможно как повышение, так и снижение концентрации дигоксина в плазме крови.

При одновременном применении с дизопирамидом имеется сообщение о небольшом повышении концентрации дизопирамида в плазме крови.

При сочетанном применении с дилтиаземом, нифедипином повышается концентрация дилтиазема и нифедипина в плазме крови вследствие ингибирования их метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление эффектов дилтиазема и нифедипина.

При одновременном применении с зальцитабином повышается концентрация зальцитабина в плазме крови; с зидовудином — уменьшается почечная секреция зидовудина, при этом его концентрация в плазме крови практически не меняется.

При одновременном применении с индометацином наблюдается некоторое уменьшение концентрации индометацина в плазме крови практически без изменения его противовоспалительного действия.

У пациентов, получающих карбамазепин, возможно транзиторное повышение его концентрации в плазме крови в течение нескольких дней после начала приёма циметидина, что может сопровождаться усилением побочных эффектов.

Увеличивается AUC карведилола без изменения его C_max в плазме крови.

При одновременном применении с кармустином усиливается миелодепрессия, возникает риск развития тяжёлой нейтропении и тромбоцитопении.

Уменьшает абсорбцию кетоконазола и итраконазола из желудочно-кишечного тракта.

Описан случай повышения концентрации клозапина в плазме крови и развития токсического действия при одновременном применении циметидина с клозапином.

При одновременном применении с лацидипином, нимодипином, низольдипином, нитрендипином, фелодипином повышается концентрация в плазме крови блокаторов кальциевых каналов.

При сочетании возможно некоторое уменьшение абсорбции левотироксина из желудочно-кишечного тракта.

Умеренно уменьшает клиренс лидокаина и повышает его концентрацию в плазме крови, имеется риск усиления побочного действия лидокаина.

При одновременном применении с лоратадином повышается концентрация лоратадина в плазме крови, усиления побочных эффектов не отмечено; с лорноксикамом — повышается концентрация лорноксикама в плазме крови; с мебендазолом — повышается концентрация мебендазола в плазме крови и усиливается его эффективность.

При сочетании циметидин может уменьшать побочные эффекты мексилетина на желудочно-кишечный тракт.

При одновременном применении с мелфаланом повышается его биодоступность; с метадоном — описаны случаи развития апноэ у пациентов пожилого возраста; с метформином — возможно уменьшение клиренса метформина, риск развития лактоацидоза.

При одновременном применении с моклобемидом повышается концентрация моклобемида в плазме крови, усиливаются побочные эффекты; с морацизином — повышается концентрация морацизина в плазме крови; с морфином — возможно усиление угнетающего действия морфина на дыхание; с небивололом — возможно повышение концентрации небиволола в плазме крови.

При сочетании с пароксетином возможно повышение концентрации пароксетина в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма и уменьшения выведения, возникает риск усиления побочного действия; с пиндололом — возможно увеличение концентрации пиндолола в плазме крови; с пирензепином — имеются сообщения о повышении клинической эффективности циметидина; с празиквантелом — значительно повышается концентрация празиквантела в плазме крови; с прокаинамидом — повышается концентрация прокаинамида в плазме крови и возникает риск усиления побочного действия, особенно у пациентов пожилого возраста и при нарушениях функции почек. Это обусловлено уменьшением экскреции прокаинамида почками под влиянием циметидина почти на ⅓ и более.

При одновременном применении с пропафеноном возможно небольшое повышение концентрации пропафенона в плазме крови и увеличение продолжительности QRS.

Циметидин ингибирует активность микросомальных ферментов печени (в том числе изофермента CYP2D6), это приводит к угнетению метаболизма пропранолола и метопролола. Возможно развитие артериальной гипотензии, а также усиление побочных эффектов бета-адреноблокаторов, особенно у пациентов с нарушениями функции печени.

При одновременном применении с риодипином повышается концентрация риодипина в плазме крови вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием циметидина.

При сочетании с рифампицином повышается внепочечный клиренс циметидина на 50 %, что, по-видимому, обусловлено индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием рифампицина. Поскольку общий клиренс не меняется, полагают, что данное взаимодействие имеет небольшое клиническое значение.

При одновременном применении с сертралином умеренно повышается концентрация сертралина в плазме крови; с сукральфатом — нельзя исключить некоторого уменьшения биодоступности циметидина; с теофиллином — повышается концентрация теофиллина в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма в печени (преимущественно N-деметилирования) под влиянием циметидина, развивается токсическое действие теофиллина.

При сочетании с терфенадином описан случай развития желудочковой аритмии типа «пируэт», по-видимому, вследствие ингибирования метаболизма терфенадина под влиянием циметидина, который является неспецифическим ингибитором микросомальных ферментов печени.

При одновременном применении с фениндионом усиливается антикоагулянтное действие фениндиона вследствие замедления его метаболизма в печени под влиянием циметидина, который является ингибитором микросомальных ферментов печени.

При сочетании с фенитоином повышается концентрация фенитоина в плазме крови и развивается токсическое действие, очень редко — миелодепрессия.

При одновременном применении с фентанилом возможно усиление эффектов фентанила; с флекаинидом — повышается концентрация флекаинида в плазме крови вследствие уменьшения его почечного клиренса и метаболизма в печени под влиянием циметидина; с флувастатином — возможно повышение абсорбции флувастатина; с фторурацилом — повышается концентрация фторурацила в плазме крови на 75 %, усиливаются побочные эффекты фторурацила.

При сочетании с хинидином повышается концентрация хинидина в плазме крови, возникает риск усиления побочных эффектов; с хинином — возможно уменьшение выведения хинина и увеличение его T_½, имеется риск усиления побочных эффектов; с хлорамфениколом — описаны случаи развития тяжёлой апластической анемии; с хлорпромазином — имеются сообщения как об уменьшении, так и о повышении концентрации хлорпромазина в плазме крови.

При одновременном применении с циклоспорином нельзя исключить некоторое повышение концентрации циклоспорина в плазме крови; с циталопрамом — возможно повышение концентрации циталопрама в плазме крови; с эналаприлом — увеличение T_½ эналаприла и повышение его концентрации в плазме крови.

При сочетанном применении повышается концентрация в плазме крови эноксацина (при внутривенном введении), флероксацина (при внутривенном введении), пефлоксацина (при приёме внутрь); с эпирубицином — повышается концентрация эпирубицина в плазме крови; с эритромицином — циметидин ингибирует процесс N-деметилирования эритромицина, поэтому его метаболизм и клиренс из организма замедляются, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови и возможному развитию побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, ощущение дискомфорта в животе).

Симптомы язвенной болезни двенадцатиперстной кишки могут исчезать в течение 1–2 недель, терапию следует продолжать до тех пор, пока рубцевание не подтверждено данными эндоскопического или рентгенологического исследования.

При выборе режима дозирования препарата для пожилых пациентов следует принимать во внимание состояние функции почек и сердечно-сосудистой системы.

Лечение может маскировать симптомы и вызывать временное улучшение состояния у больных раком желудка.

Применение у больных с искусственной вентиляцией лёгких может привести к росту в содержимом желудка некоторых микроорганизмов, которые могут вызвать пневмонию или другие инфекции дыхательных путей.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов следует принимать через 2 часа после приёма итраконазола или кетоконазола во избежание значительного уменьшения их всасывания.

Гинекомастия практически всегда обратима при прекращении терапии.

Отмену проводят постепенно (из-за возможности развития рецидивов заболевания).

При длительном лечении необходимо осуществлять контроль показателей функции печени, почек, периферической крови.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов могут противодействовать влиянию пентагастрина и гистамина на кислотообразующую функцию желудка, поэтому в течение 24 часов, предшествующих тесту, применять их не рекомендуется; кроме того, подавляют кожную реакцию на гистамин, приводя таким образом к ложноотрицательным результатам (перед проведением диагностических кожных проб для выявления аллергической кожной реакции немедленного типа использование блокаторов H2-гистаминовых рецепторов рекомендуется прекратить).

Во время лечения следует избегать употребления продуктов питания, напитков и лекарственных средств, которые могут вызвать раздражение слизистой оболочки желудка.

Для внутривенного применения раствора циметидина для инъекций перед использованием следует развести раствором 0,9 % раствором натрия хлорида; внутривенные инфузии — 5 % раствором декстрозы.

Эффективность препарата в ингибировании ночной секреции кислоты в желудке может снижаться в результате курения.

Больным с ожогами может потребоваться увеличение дозы препарата вследствие повышенного клиренса.

При отсутствии улучшений необходима консультация врача.

Если пропущена доза — принять как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приёма следующей дозы; не удваивать дозы.

• АТХ

  A02BA01

• Фармакологическая группа

  H₂-антигистаминные препараты

• Коды МКБ 10

  C96.2 Злокачественная тучноклеточная опухоль

  E16.8 Другие уточнённые нарушения внутренней секреции поджелудочной железы

  K20 Эзофагит

  K21 Гастроэзофагеальный рефлюкс

  K21.0 Гастроэзофагиальный рефлюкс с эзофагитом

  K25 Язва желудка

  K25.0 Язва желудка (острая с кровотечением)

  K26 Язва двенадцатиперстной кишки

  K26.0 Язва двенадцатиперстной кишки (острая с кровотечением)

  K27 Пептическая язва неуточнённой локализации

  K28 Гастроеюнальная язва

  K29 Гастрит и дуоденит

  K85 Острый панкреатит

  K86.1 Другие хронические панкреатиты

  K86.8 Другие уточнённые болезни поджелудочной железы

  K92.2 Желудочно-кишечное кровотечение неуточнённое

  R12 Изжога

  T81.0 Кровотечение и гематома, осложняющие процедуру, не классифицированные в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)