Цинакальцет

Цинакальцет — антипаратиреоидное средство. Обладает кальцимиметическим действием, снижает концентрацию паратиреоидного гормона, повышает чувствительность рецепторов, находящихся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации паратиреоидного гормона сопровождается снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Снижение концентрации паратиреоидного гормона коррелирует с концентрацией цинакальцета. Максимальное снижение паратиреоидного гормона соответствует максимальной концентрации цинакальцета. Концентрация цинакальцета начинает снижаться, а показатели паратиреоидного гормона увеличиваются (в течение 12 часов после введения дозы), затем остаются неизменными до конца суточного интервала (при дозировании 1 раз в день). После достижения стабильной фазы, концентрация кальция в сыворотке остаётся неизменной в течение всего интервала между приёмами препарата.

Биодоступность (при приёме натощак) — 20–25 %, приём с пищей увеличивает биодоступность на 50–80 %. C_max (максимальная плазменная концентрация) и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») линейно зависимы в диапазоне доз 30–180 мг 1 раз в день. Свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции (вследствие плохой растворимости). AUC при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности увеличивается в 2 и 4 раза соответственно. TC_max (время достижения максимальной плазменной концентрации) — 2–6 часов. TC_ss) — 7 дней, кумуляция минимальна. Снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа.

Объём распределения (V_d) — 1 000 л. Связь с белками — 97 % (связывается с белками плазмы и незначительно распределяется в эритроцитах).

Подвергается быстрому окислительному метаболизму. Метаболизируется CYP3A4 и CYP1A2. Основные метаболиты неактивны. Цинакальцет — мощный ингибитор CYP2D6. Клиренс у женщин ниже, чем у мужчин. У курильщиков клиренс выше на 36–38 %, чем у некурящих. Это обусловлено индукцией метаболизма, при посредничестве CYP1A2. Если больной прекращает или начинает курить во время терапии, необходима коррекция дозы.

Начальный период полувыведения (T_½) — 6 часов, конечный T_½ — 30–40 часов. T_½ при умеренной и тяжёлой печёночной недостаточности увеличивается на 33 % и 70 % соответственно. Выводится (в основном в виде метаболитов) почками (80 %), кишечником (15 %).

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, находящихся на диализе, в том числе в составе комбинированной терапии, включающей лекарственные средства связывающие фосфаты и/или витамин D. Гиперкальциемия на фоне рака паращитовидных желёз.

Повышенная чувствительность; грудное вскармливание; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени; наличие факторов риска удлинения интервала QT; беременность.

Применение при беременности

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакальцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности цинакальцет следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приёма цинакальцета.

Фертильность

Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. Эксперименты на животных не показали воздействия на фертильность.

Внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. Затем доза повышается титрованием под контролем содержания ПТГ и кальция в крови. Максимальная доза, в зависимости от показаний и эффективности лечения и может составлять 180–360 мг/сут.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, рвота; часто — анорексия; иногда — диспепсия, диарея.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, парестезии; иногда — судороги.

Со стороны костно-мышечной системы

Часто — миалгия.

Со стороны эндокринной системы

Часто — снижение уровня тестостерона.

Дерматологические реакции

Часто — сыпь.

Аллергические реакции

Иногда — реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

У пациентов с сердечной недостаточностью регистрировались отдельные идиосинкразические случаи снижения артериального давления и/или ухудшения течения сердечной недостаточности.

Прочие

Часто — астения, гипокальциемия.

Дозы, титрованные до 300 мг (1 раз в сутки), безопасны для пациентов, находящихся на диализе.

Симптомы

Передозировка цинакальцета может привести к гипокальциемии. В случае передозировки следует мониторировать концентрацию кальция для своевременного выявления гипокальциемии у пациента.

Лечение

Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками плазмы крови высокая, цинакальцет не выводится при гемодиализе, т.е. гемодиализ при передозировке неэффективен.

Цинакальцет частично метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременный приём с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) по 200 мг 2 раза в день приводит к повышению концентрации цинакальцета в 2 раза. Если пациент во время терапии начинает или прекращает принимать мощный ингибитор (кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктор фермента CYP3A4 (рифампицин) может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.

Цинакальцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2.

Курение стимулирует активность данного фермента. Если во время терапии пациент начинает или прекращает курение или одновременный приём мощных ингибиторов CYP1A2, может потребоваться коррекция дозы цинакальцета.

Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. При одновременном приёме с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP2D6 (флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребоваться коррекция их дозы. Одновременный приём цинакальцета (90 мг 1 раз в день) с дезипрамином (50 мг) метаболизирующегося преимущественно CYP2D6, в 3,6 раз повышает экспозицию дезипрамина у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Порог возникновения судорожных припадков снижается при выраженной гипокальциемии. Терапию цинакальцетом не следует проводить больным с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. При приёме цинакальцета необходимо контролировать больных в отношении развития гипокальциемии. Для повышения кальция в сыворотке крови, можно использовать кальций-содержащие фосфат-связывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить приём циналакцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, мышечные судороги, тетания и конвульсии.

Цинакальцет не показан пациентам с хронической почечной недостаточностью, не находящимся на диализе. У больных с хронической почечной недостаточностью, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии (Ca²⁺ менее 2,1 ммоль/л) по сравнению с пациентами, получающими цинакальцет и находящимися на диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.

При хроническом подавлении концентрации паратиреоидного гормона ниже показателя, составляющего 1,5 от верхнего предела нормы (по результатам анализа иПТГ), может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация паратиреоидного гормона, ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

У больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточностью концентрация свободного тестостерона снижается на 16,3 %, при приёме цинакальцета на 31,3 %.

При печёночной недостаточности средней и тяжёлой степени (по Child-Pugh) концентрация цинакальцета в плазме крови может быть в 2–4 раза выше, что требует тщательного контроля во время лечения.

Некоторые побочные реакции цинакальцета могут влиять на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.

• АТХ

  H05BX01

• Фармакологическая группа

  Прочие гормоны, их аналоги и антагонисты

• Коды МКБ 10

  C75.0 Злокачественное новообразование паращитовидной [околощитовидной] железы

  E21.0 Первичный гиперпаратиреоз

  E21.1 Вторичный гиперпаратиреоз, не классифицированный в других рубриках

  E83.5 Нарушения обмена кальция

  N18.0 Терминальная стадия поражения почек

  N25.8 Другие нарушения, обусловленные дисфункцией почечных канальцев

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)