Ципрофлоксацин

Фармакологическое действие

Ципрофлоксацин — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов ІІ поколения. Противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолонов, подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразы II и IV, ответственные за процесс суперспирализации хромосомной ДНК вокруг ядерной РНК, что необходимо для считывания генетической информации), нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в том числе клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки. Действует бактерицидно на грамотрицательные организмы в период покоя и деления (так как влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы — только в период деления. Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК-гиразы. На фоне приёма ципрофлоксацина не происходит параллельной выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам и многим другим антибиотикам.

К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители — Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Corynebacterium diphtheriae; грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae). Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны и к ципрофлоксацину.

Чувствительность Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium (расположенных внутриклеточно) — умеренная (для их подавления требуются высокие концентрации).

К препарату резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroids.

Не эффективен в отношении Treponema pallidum. Резистентность развивается крайне медленно, поскольку, с одной стороны, после действия ципрофлоксацина практически не остаётся персистирующих микроорганизмов, а с другой — у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.

Механизмы развития резистентности

Развитие резистентности к фторхинолонам, в частности к ципрофлоксацину, опосредуется путём изменений в генах, кодирующих минимум один из 4 механизмов:

изменение структуры ферментов-мишеней (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV) — ферментов, задействованных в синтезе ДНК клетки,
нарушение проницаемости клеточной стенки;
активное выведение препарата из клетки (повышенная активность эффлюксных насосов);
опосредованные плазмидами изменения работы аминогликозид 6-N-ацетилтрансферазы.

Фармакокинетика

При пероральном приёме быстро и достаточно полно всасывается из желудочно-кишечного тракта (преимущественно в двенадцатиперстной и тощей кишке). Приём пищи замедляет всасывание, но не изменяет максимальную плазменную концентрацию (C_max) и биодоступность. Биодоступность — 50–85 %, объём распределения — 2–3,5 л/кг, связь с белками плазмы — 20–40 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) при пероральном приёме — 60–90 минут, C_max линейно зависит от величины принятой дозы и составляет при дозах 250, 500, 750 и 1 000 мг соответственно 1,2, 2,4, 4,3 и 5,4 мкг/мл. Через 12 часов после приёма внутрь 250, 500 и 750 мг концентрация препарата в плазме снижается до 0,1, 0,2 и 0,4 мкг/мл соответственно. После внутривенной инфузии 200 мг или 400 мг TC_max — 60 минут, C_max — 2,1 и 4,6 мкг/мл соответственно.

Объём распределения — 2–3 л/кг. Хорошо распределяется в тканях организма (исключая ткань, богатую жирами, например нервную ткань). Концентрация в тканях в 2–12 раз выше, чем в плазме. Терапевтические концентрации достигаются в слюне, миндалинах, печени, желчном пузыре, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза, матке, семенной жидкости, ткани простаты, эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках, почках и мочевыводящих органах, лёгочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже. В спинномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация при отсутствии воспаления мозговых оболочек составляет 6–10 % от таковой в сыворотке крови, а при воспалённых — 14–37 %. Ципрофлоксацин хорошо проникает также в глазную жидкость, бронхиальный секрет, плевру, брюшину, лимфу, через плаценту. Концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах крови в 2–7 раз выше, чем в сыворотке крови. Активность несколько снижается при значениях pH менее 6.

Метаболизируется в печени (15–30 %) с образованием малоактивных метаболитов (диэтилципрофлоксацин, сульфоципрофлоксацин, оксоципрофлоксацин, формилципрофлоксацин).

Период полувыведения (T_½) — около 4 часов при пероральном пути введении и 5–6 часов — при внутривенном, при хронической почечной недостаточности — до 12 часов. Выводится в основном почками путём канальцевой фильтрации и канальцевой секреции в неизменённом виде (при приёме внутрь — 40–50 %, при внутривенном введении — 50–70 %) и в виде метаболитов (при приёме внутрь — 15 %, при внутривенном введении — 10 %), остальная часть — через желудочно-кишечный тракт. Небольшое количество выводится с грудным молоком. После внутривенного введения концентрация в моче в течение первых 2 часов после введения почти в 100 раз больше, чем в сыворотке крови, что значительно превосходит минимальную подавляющую концентрацию для большинства возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Почечный клиренс — 3–5 мл/мин/кг; общий клиренс — 8–10 мл/мин/кг. При хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина выше 20 мл/мин) процент выводимого через почки препарата снижается, но кумуляции в организме не происходит вследствие компенсаторного увеличения метаболизма препарата и выведения с каловыми массами.

Показания

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами: заболевания дыхательных путей — острый и хронический (в стадии обострения) бронхит, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз;
инфекции ЛОР-органов — средний отит, гайморит, фронтит, синусит, мастоидит, тонзиллит, фарингит;
инфекции почек и мочевыводящих путей — цистит, пиелонефрит;
инфекции органов малого таза и половых органов — простатит, аднексит, сальпингит, оофорит, эндометрит, тубулярный абсцесс, пельвиоперитонит, гонорея, мягкий шанкр, хламидиоз;
инфекции брюшной полости — бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта, желчных путей, перитонит, внутрибрюшинные абсцессы, сальмонеллёз, брюшной тиф, кампилобактериоз, иерсиниоз, шигеллёз, холера;
инфекции кожи и мягких тканей — инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцессы, флегмона;
инфекции костей и суставов — остеомиелит, септический артрит; сепсис;
инфекции на фоне иммунодефицита (возникающего при лечении иммунодепрессивными лекарственными средствами или у больных с нейтропенией);
профилактика инфекций при хирургических вмешательствах;
профилактика и лечение лёгочной формы сибирской язвы.

Дети

Терапия осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом лёгких от 5 до 17 лет; профилактика и лечение лёгочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis).

Для офтальмологического применения

Лечение язв роговицы и инфекций переднего отрезка глазного яблока и его придатков, вызванных чувствительными к ципрофлоксацину бактериями, у взрослых, новорождённых (от 0 до 27 дней), грудных детей и младенцев (от 28 дней до 23 месяцев), детей (от 2 до 11 лет) и подростков (от 12 до 18 лет).

Противопоказания

Гиперчувствительность, одновременный приём с тизанидином (риск выраженного снижения артериального давления, сонливости), детский возраст (до 18 лет — до завершения процесса формирования скелета, кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом лёгких от 5 до 17 лет; профилактики и лечения лёгочной формы сибирской язвы), беременность, период лактации (грудное вскармливание).

С осторожностью

Выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, психические заболевания, эпилепсия, эпилептический синдром, выраженная почечная и/или печёночная недостаточность, пожилой возраст.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения ципрофлоксацина при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения ципрофлоксацина в период грудного вскармливания не проведено. Проникает в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный.

Внутрь — по 250–750 мг 1–2 раза в сутки. Продолжительность лечения — от 7–10 дней до 4 недель.

Для внутривенного введения разовая доза — 200–400 мг, кратность введения — 2 раза в сутки; продолжительность лечения — 1–2 недели, при необходимости и более. Можно вводить внутривенно струйно, но более предпочтительно капельное введение в течение 30 минут.

При местном применении закапывают по 1–2 капли в нижний конъюнктивальный мешок поражённого глаза каждые 1–4 часа. После улучшения состояния интервалы между инстилляциями можно увеличить.

Максимальная суточная доза для взрослых при приёме внутрь составляет 1,5 г.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, диарея, рвота, боль в животе, метеоризм, снижение аппетита, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесёнными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, бессонница, «кошмарные» сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), повышенное потоотделение, повышение внутричерепного давления, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления психотических реакций (изредка прогрессирующих до состояний, в которых пациент может причинить себе вред), мигрень, обморочные состояния, тромбозцеребральных артерий.

Со стороны органов чувств

Нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение артериального давления.

Со стороны кроветворной системы

Лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей

Гипопротромбинемия, повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы (ЩФ), гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Со стороны мочевыделительной системы

Гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, уретральные кровотечения, гематурия, снижение азотвыделительной функции почек, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции

Кожный зуд, крапивница, образование волдырей, сопровождающихся кровотечениями, и появление маленьких узелков, образующих струпья, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния на коже (петехии), отёк лица или гортани, одышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие

Артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, астения, миалгия, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит), «приливы» крови к лицу.

Передозировка

Специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние больного, провести промывание желудка и др. меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10 %) количество препарата.

Взаимодействие

Лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервалов QТ

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты класса I А или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики), (см. раздел «Особые указания»).

Образование хелатных соединений

Одновременный приём таблетированных форм ципрофлоксацина и катионсодержащих препаратов, минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо, сукральфата, антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонат лантана) и препаратов с большой буферной ёмкостью (таких как таблетки диданозина), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях ципрофлоксацин следует принимать либо за 1-2 часа до, либо через 4 часа после приёма этих препаратов.

Это ограничение не относится к лекарственным препаратам, принадлежащим к классу блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов.

Прием пищи и молочных продуктов

Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащённых минералами (например, молоко, йогурт, обогащённый кальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Омепразол

При сочетанном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих омепразол, может отмечаться незначительное снижение максимальной концентрации препарата в плазме и уменьшение площади под фармакокинетической кривой "концентрация — время".

Теофиллин

Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих теофиллин, может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений; в очень редких случаях эти побочные явления могут быть угрожающими для жизни пациента. Если одновременное применение этих двух препаратов неизбежно, то рекомендуется проводить постоянный контроль за концентрацией теофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина (см. раздел «Особые указания», Цитохром P450).

Другие производные ксантина

Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

Циклоспорин

При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин, наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях необходимо два раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.

Пероральные гипогликемические средства

При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом, препаратов сульфанилмочевины (глибенкламид, глимепирид), развитие гипогликемии предположительно обусловлено усилением действия пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Побочное действие»).

Пробенецид

Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение препаратов, содержащих пробенецид, и ципрофлоксацина повышает концентрацию ципрофлоксацина в плазме крови.

Фенитоин

При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось повышение или понижение содержания фенитоина в плазме крови. Во избежание ослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения его концентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоином при прекращении приёма ципрофлоксацина, рекомендуется осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения обоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

Метотрексат

При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность побочных явлений метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.

Тизанидин

В результате клинического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови: увеличение максимальной концентрации (С_max) в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение показателя «площадь под кривой зависимости концентрации от времени» (AUC) — в 10 раз (от 6 до 24 раз). Увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови может вызвать снижение артериального давления и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.

Дулоксетин

В ходе проведения клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP450 1А2 (таких как флувоксамин) может вести к увеличению AUC и С_mах дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Ропинирол

Одновременное применение рогтинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1А2, приводит к увеличению С_mах и AUC ропинирола на 60 и 84 % соответственно. Следует контролировать побочные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Лидокаин

В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что одновременное применение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1А2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22 % при его внутривенном введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина, при одновременном применении с ципрофлоксацином возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия (см. раздел «Особые указания», Цитохром P450).

Клозапин

При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29 % и 31%, соответственно. Следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии (см. раздел «Особые указания», Цитохром P450).

Силденафил

При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг отмечалось увеличение С_mах и AUC силденафила в 2 раза. В связи с этим применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск.

Антагонисты витамина K

Совместное применение ципрофлоксацина и антагонистов витамина K (например, варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуиндона) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО (международное нормализованное отношение). Следует достаточно часто контролировать МНО во время совместного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина K, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Агомелатин

В клинических исследованиях было показано, что флувоксамин как сильный ингибитор изофермента CYP450 1А2 заметно ингибирует метаболизм агомелатина, что приводит к 60-ти кратному увеличению воздействия агомелатина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором изофермента CYP450 1А2, подобные эффекты можно ожидать при одновременном применении агомелатина и ципрофлоксацина.

Золпидем

Совместное применение ципрофлоксацина и золпидема не рекомендуется, поскольку оно может приводить к увеличению концентрации золпидема в плазме крови.

Меры предосторожности

При одновременном внутривенном введении ципрофлоксацина и лекарственных средств для общей анестезии из группы производных барбитуровой кислоты необходим постоянный контроль частоты сердечных сокращений, артериального давления, электрокардиограммы.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

Больным с эпилепсией, приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями мозга, в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны центральной нервной системы ципрофлоксацин следует назначать только по «жизненным» показаниям.

При возникновении во время или после лечения тяжёлой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

При появлении болей в сухожилиях или первых признаков тендовагинита лечение следует прекратить (описаны отдельные случаи воспаления и даже разрыва сухожилий во время лечения фторхинолонами).

В период лечения следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие влияния на ЦНС.