Кладрибин

Кладрибин — цитостатический противоопухолевый химиотерапевтический препарат из группы антагонистов пуринов, аналог 2'-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК.

Кладрибин, 2-хлоро-дезоксиаденозин, является хлорсодержащим пуриновым производным, обладающим резистентностью к действию аденозиндезаминазы. Подавляет аутоиммунные воспалительные процессы, лежащие в основе развития рассеянного склероза, за счёт избирательного ингибирования активности лимфоцитов. Кладрибин проявляет действие в отношении как делящихся, так и неделящихся лимфоцитов. За счёт продолжительного противовоспалительного эффекта кладрибина уменьшается выраженность воспалительных изменений в тканях нервной системы при рассеянном склерозе.

Взаимоотношение между концентрацией кладрибина в плазме крови и эффективностью при рассеянном склерозе не установлено.

На фоне лечения кладрибином отмечено уменьшение числа рецидивов, снижение активности заболевания в мозговой ткани и замедление прогрессирования инвалидизации пациента.

Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты (за счёт активного метаболита 5'-трифосфата-2-хлор-2'-дезоксиаденозина) в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК (ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, ДНК-полимеразу и активирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам ДНК), что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Лимфоидные клетки более чувствительны к препарату (так как обладают в них более высокая активность дезоксицитидинкиназы и низкая активность 5'-нуклеотидазы), чем нелимфоидные.

При внутривенном введении период полувыведения (T_½) — от 5,7 до 19,7 час. Концентрация препарата в цереброспинальной жидкости составляет 25 % от его концентрации в плазме. Препарат преимущественно экскретируется с мочой (до 35 %), незначительное количество (менее 1 %) выводится с фекалиями.

Подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку уровень активности дезоксицитидинкиназы выше такового для 5'-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости кладрибина к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина, в том числе 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксиаденозина.

Волосатоклеточный лейкоз.

• Повышенная чувствительность к кладрибину;
• умеренная или тяжёлая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);
• умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность (4 и более по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение миелосупрессивных препаратов; острое инфекционное заболевание или обострение хронического заболевания (в том числе активный или латентный туберкулёз, гепатит);
• снижение иммунитета в связи с заболеванием или вследствие приёма иммунодепрессантов, включая циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб, или длительного применения глюкокортикостероидов (кратковременный курс лечения глюкокортикостероидами допускается);
• вакцинация в течение предшествующих лечению 3 месяцев аттенуированной вакциной (живые или ослабленные вакцины);
• беременность;
• лактация;
• детский возраст (до 16 лет).

• Угнетение функции костного мозга;
• лёгкая почечная и/или печёночная недостаточность;
• инфекционные осложнения основного заболевания (врач должен оценить соотношение риска и ожидаемой пользы при введении кладрибина пациентам с инфекционными осложнениями);
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения кладрибина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности, эмбриотоксичности, фетотоксичности.

В период лечения кладрибином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего кладрибин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если кладрибин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение кладрибина у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кладрибина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции кладрибина в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Фертильность

Влияния на репродуктивную функцию потомства и его общее состояние не отмечено.

Внутривенно капельно в виде 2-х часовых или 24 часовых инфузий.

Дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Рекомендованная доза составляет 0,09–0,1 мг/кг/день в течение 7 дней.

Со стороны системы кроветворения

Клинически значимая лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, апластическая и гемолитическая анемии; очень редко — миелодиспластический синдром.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, гастралгия, повышение билирубина и/или трансаминаз.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, бессонница, периферическая сенсорная невропатия.

Со стороны органов чувств

Часто — звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, отёки.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, учащённое дыхание, интерстициальный пневмонит, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания.

Со стороны половой системы

Часто — нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии).

Дерматологические реакции

Часто — кожная сыпь (пустулы, папулы, макулы, зудящая или эритематозная сыпь); в единичных случаях — кожная реакция с вовлечением слизистых оболочек и развитием многоформной эритемы.

Местные реакции

В месте инфузии — эритема, боль, отёчность, тромбоз, флебит.

Прочие

Гипертермия, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета; предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, инфекциям вызванными Herpes simplex, Herpes zoster, цитомегаловирусом.

Симптомы

Необратимая нейротоксичность (парез/тетрапарез), острая нефротоксичность, выраженное угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения, анемия, тромбоцитопения).

Лечение

Симптоматическая терапия, антидот неизвестен.

При назначении одновременно или непосредственно после др. миелотоксичных препаратов возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

При назначении в высоких дозах в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией возрастает нейротоксичность (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность).

Аллопуринол и антибиотики усиливают кожную сыпь.

При смешивании с 5 % раствором декстрозы — усиление деградации кладрибина.

Лечение кладрибином должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Наблюдающаяся при терапии кладрибином миелосупрессия дозозависима и обычно обратима. Эффекты миелосупрессии кладрибина главным образом появляются в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4–8 недель после необходим тщательный контроль за гематологическими показателями крови. Особую осторожность следует соблюдать пациентам с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска появления пролонгированной гипоплазии.

Лечение кладрибином может привести в некоторых случаях к тяжёлым формам иммуносупрессии с уменьшением уровня CD4 лейкоцитов.

При возникновении лихорадочного состояния на фоне нейтропении необходим тщательный контроль за общим состоянием пациентов в течение первого месяца лечения и, в случае необходимости, назначение антибактериальной терапии. В случае развития нейротоксичности лечение препаратом должно быть приостановлено до разрешения неврологической симптоматики.

Лечение пациентов с почечной и/или печёночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем за функциями почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае нефро- или гепатотоксичности.

При отсутствии данных по фармакокинетике у пожилых людей, необходимо тщательное наблюдение таких пациентов.

• АТХ

  L01BB04, L04AA40

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Код МКБ 10

  C91.4 Волосатоклеточный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)