Кларитромицин

Clarithromycin

Фармакологическое действие

Кларитромицин — полусинтетический 14-членный антибиотик-макролид, производное эритромицина A. Подавляет синтез белков в клетке восприимчивых бактерий, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей бактерий. Действует на вне- и внутриклеточно расположенных возбудителей. Характер противомикробного действия кларитромицина преимущественно бактериостатический. Бета-лактамазы не влияют на активность кларитромицина.

Кларитромицин проявляет антибактериальную активность in vitro и в клинической практике в отношении следующего спектра микроорганизмов:

аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae;
аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilusparainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis;
микобактерии: комплекс Mycobacterium avium (MAC), состоящий из Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare;
микоплазмы: Mycoplasma pneumoniae;
другие микроорганизмы: Chlamydia pneumoniae.

В следующих сочетаниях проявляет активность in vitro и в клинической практике в отношении Helicobacter Pylori:

комбинированная терапия двумя препаратами: омепразол и кларитромицин; лансопразол и кларитромицин;
комбинированная терапия тремя препаратами: лансопразол, кларитромицин и амоксициллин; омепразол, кларитромицин и амоксициллин.

Также кларитромицин оказывает действие in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями и практическое значение остаётся неясным):

аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. группы viridans, Streptococci (группы C, F, G);
аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida;
анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringes, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes;
анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Prevotella melaninogenica (ранее Bacteroides melaninogenicus).

Возможно развитие перекрёстной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин.

Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1–2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.

Бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori выше при нейтральном pH, чем при кислом.

Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью к кларитромицину.

Фармакокинетика

Кларитромицин при приёме внутрь быстро и активно всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность составляет около 50 %. Связь с белками плазмы — 65–75 %. Приём пищи замедляет абсорбцию, существенно не влияя на биодоступность.

После приёма внутрь 20–30 % от принятой дозы кларитромицина быстро гидроксилируется в печени изоферментами CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием основного метаболита — 14(R)-гидроксикларитромицина, обладающего выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae. Является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Кларитромицин и его 14-гидроксиметаболит быстро распределяются по всем тканям и жидкостям организма. После приёма внутрь концентрация кларитромицина в тканях (особенно в лёгких) в несколько раз выше, чем в плазме крови. Приём пищи непосредственно перед назначением препарата немного замедляет начало всасывания кларитромицина, но не влияет на его биологическую доступность и образование активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Таким образом, кларитромицин может применяться вне зависимости от приёма пищи.

Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин не кумулируют.

При назначении препарата 2 раза в сутки по 250 мг максимальная равновесная концентрация (C_max) кларитромицина в плазме достигалась через 2–3 дня и составляла в среднем 1 мкг/мл для кларитромицина и 0,6 мкг/мл для 14-гидроксикларитромицина, при этом периоды полувыведения кларитромицина и 14(R)-гидроксикларитромицина составляли 3–4 и 5–6 часов соответственно.

При назначении препарата 2 раза в сутки по 500 мг равновесные C_max кларитромицина и 14(R)-гидроксикларитромицина в плазме составляли в среднем 2,7–2,9 мкг/мл и 0,88–0,83 мкг/мл соответственно. Период полувыведения (T_½) исходного соединения при приёме дозы 500 мг составлял 5–7 часов, тогда как для 14-гидроксикларитромицина это значение составляло 7–9 часов.

После назначения более высоких доз кларитромицина отмечается дальнейшее увеличение C_max и продолжительности периода полувыведения, что свидетельствует о нелинейном характере фармакокинетики кларитромицина.

Выводится почками и кишечником (20–30 % — в неизменённой форме, остальное — в виде метаболитов). При однократном приёме выводится почками 37 % и кишечником 40 %.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста (65–81 год), получавших по 500 мг кларитромицина каждые 12 часов, в равновесном состоянии C_max и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») кларитромицина и 14(R)-гидроксикларитромицина были повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев молодого возраста. Корректировки дозы кларитромицина при применении у пожилых людей не требуется, за исключением случаев тяжёлой почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени равновесные концентрации кларитромицина не отличались от таковых у пациентов с нормальной функцией печени, тогда как равновесные концентрации 14(R)-гидроксикларитромицина у пациентов с нарушением функции печени были значительно ниже. При нарушении функции печени уменьшение выведения препарата в виде 14(R)-гидроксикларитромицина частично компенсируется увеличением выведения кларитромицина почками, в результате этого величина равновесной концентрации кларитромицина изменяется незначительно и коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек концентрация кларитромицина в плазме, T_½, C_max и C_min, AUC кларитромицина и 14(R)-гидроксикларитромицина повышаются. У больных с тяжёлым нарушением функции почек (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) может потребоваться корректировка дозы.

Показания

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами:

инфекции верхних дыхательных путей (ларингит, фарингит, тонзиллит, синусит);
инфекции нижних отделов дыхательных путей (бронхит, пневмония, атипичная пневмония);
инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункулёз, импетиго, раневая инфекция);
средний отит;
диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC), ВИЧ-инфицированным больным с содержанием лимфоцитов CD4 (T-хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм³;
эрадикация Н. pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;
хламидиоз.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов;
одновременный приём кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином;
одновременный приём кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамином, дигидроэрготамином;
одновременный приём кларитромицина с мидазоламом для перорального применения;
удлинение интервала QT (в том числе в анамнезе);
желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа «пируэт»;
гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);
тяжёлая печёночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
одновременный приём кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии;
одновременный приём кларитромицина с колхицином у пациентов с нарушенной функцией печени или почек;
холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина;
порфирия;
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).
I триместр беременности;
период грудного вскармливания.

С осторожностью

Почечная недостаточность средней и тяжёлой степени;
печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени;
миастения gravis (возможно усиление симптомов);
одновременный приём кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения;
одновременный приём кларитромицина с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин;
одновременный приём кларитромицина с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный;
одновременный приём кларитромицина с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4;
ишемическая болезнь сердца, тяжёлая сердечная недостаточность, гипомагниемия, выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин), а также одновременный приём антиаритмических препаратов IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол);
беременность (II и III триместры).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения кларитромицина при беременности не проведено.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение кларитромицина в I триместре противопоказано. Применение в II и III триместрах возможно по назначению врача, в случае крайней необходимости и отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кларитромицина в период грудного вскармливания не проведено.

Кларитромицин проникает в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

При необходимости приёма кларитромицина грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Исследования, проведённые на крысах, показали отсутствие влияния на фертильность.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, чувствительности возбудителя, переносимости кларитромицина и лекарственной формы.

При приёме внутрь для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза составляет 0,25–1 г, частота приёма 2 раза в сутки.

Для детей младше 12 лет суточная доза составляет 7,5–15 мг/кг/сут в 2 приёма.

У детей кларитромицин следует применять в соответствующей лекарственной форме, предназначенной для данной категории пациентов. Применение препарата у детей возможно под контролем педиатра, имеющего опыт лечения препаратом.

Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин или креатинин сыворотки более 3,3 мг/дл) дозу следует уменьшить в 2 раза или удвоить интервал между приёмами.

Побочные действия

Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), неизвестно (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Аллергические реакции

Часто — кожная сыпь; нечасто — гиперчувствительность, кожный зуд, крапивница; неизвестно — анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), гиперемия кожи.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, бессонница; нечасто — головокружение, сонливость, тремор, беспокойство; неизвестно — судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные» сновидения), страх, тревожность, парестезия, мания.

Со стороны кожных покровов

Часто — повышенная потливость; нечасто — акне, пурпура Шенлейна-Геноха, геморрагии.

Со стороны мочевыделительной системы

Неизвестно — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — анорексия, снижение аппетита; неизвестно — гипогликемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Неизвестно — миопатия, усиление симптомов миастении gravis.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто — гастрит, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, метеоризм, холестаз, гепатит, в том числе холестатический и гепатоцеллюлярный; неизвестно — острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печёночная недостаточность, холестатическая желтуха, гастралгия, кандидоз ротовой полости.

Со стороны органов чувств

Часто — дисгевзия, извращение вкуса; нечасто — вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; неизвестно — глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — трепетание предсердий, удлинение интервала QT на ЭКГ; неизвестно — желудочковая тахикардия, в том числе типа «пируэт».

Лабораторные показатели

Часто — отклонение в печёночной пробе; нечасто — повышение концентрации креатинина, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, повышение активности в крови: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ); неизвестно — агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, гипербилирубинемия.

Общие расстройства

Нечасто — недомогание, астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — кандидоз; неизвестно — псевдомембранозный колит, рожа, эритразма.

Пациенты с подавленным иммунитетом

У пациентов со СПИДом и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1 000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость слизистой оболочки полости рта.

У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2–3 % пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1 000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и АЛТ в крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины.

Передозировка

Симптомы

Абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, возможно появление головной боли, спутанности сознания.

Лечение

При передозировке необходимо провести немедленное промывание желудка и назначить симптоматическое лечение. Гемодиализ и перитонеальный диализ не приводят к значительному изменению уровня кларитромицина в сыворотке крови.

Взаимодействие

Использование следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьёзных побочных эффектов

Цизаприд, пимозид, терфенадин, астемизол

При одновременном приёме кларитромицина с цизапридом/пимозидом/терфенадином/астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Алкалоиды спорыньи

При совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина. В случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A

Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией СУР3А-индуктора в плазме крови, который может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин, рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома P450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме крови и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14(R)-гидроксикларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14(R)-гидроксикларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14(R)-гидроксикларитромицина. Поскольку 14(R)-гидроксикларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Совместный приём флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21-го здорового добровольца привёл к увеличению минимального среднего значения равновесной концентрации кларитромицина и AUC на 33 % и 18 % соответственно. При этом, одновременный приём значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14(R)-гидроксикларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приёма флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный приём ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привёл к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приёме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31 %, C_min увеличилась на 182 % и AUC увеличилась на 77 %. Было отмечено полное подавление образования 14(R)-гидроксикларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону, сокращение дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день.

Пероральные гипогликемические лекарственные средства/инсулин

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. На фоне одновременного приёма кларитромицина и некоторых препаратов, снижающих концентрацию глюкозы, таких как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон, может иметь место ингибирование изофермента CYP3A кларитромицином, результатом чего может стать гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и антиаритмических препаратов IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол). При одновременном приёме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

Взаимодействия, обусловленные изоферментами CYP3A

Совместный приём кларитромицина, который, как известно, ингибирует изоферменты CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментами CYP3A, может ассоциироваться со взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.

Также к CYP3A агонистам относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи.

Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина: алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома P450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Как и другие антибиотики группы макролидов, кларитромицин увеличивает концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, ловастатин и симвастатин). Совместный приём кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии. В случае необходимости применения кларитромицина, следует прекратить приём ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии со статинами. В случае необходимости совместного приёма, рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Необходимо применять статины, независящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин).

Непрямые антикоагулянты

При совместном приёме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC_0–24ч и T_½ увеличились на 30 %, 89% и 34% соответственно). Среднее значение pH в желудке в течение 24 часов составило 5,2 при приёме омепразола в отдельности и 5,7 при приёме омепразола совместно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил, варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

При совместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома P450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишённой изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.

Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и кларитромицина (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раз после внутривенного введения мидазолама и в 7 раз — после перорального приёма. Необходимо избегать совместного перорального приёма мидазолама и кларитромицина. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам, алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином. При совместном использовании кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную нервную систему, например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения центральной нервной системы.

Взаимодействие с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика, ответственного за выведение препарата, Р-гликопротеида (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют изофермент CYP3A и Pgp. При совместном приёме кларитромицина и колхицина, ингибирование Pgp и/или CYP3A может привести к усилению эффекта колхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приёме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом.

Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. У пациентов с нормальной функцией почек и печени необходимо снижать дозу колхицина при одновременном применении с кларитромицином.

Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано пациентам с нарушенной функцией печени или почек.

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом для Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приёме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Совместный приём дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При сочетанном приёме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин

Одновременный приём внутрь кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при приёме внутрь, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа.

Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приёме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.

Фенитоин и вальпроевая кислота

Имеются данные о взаимодействиях ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленное взаимодействие лекарств

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг один раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14(R)-гидроксикларитромицина на 70 %, с увеличением AUC атазанавира на 28 %.

Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшения его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и концентрации блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приёме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1 200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызвало увеличение AUC и C_max саквинавира на 177 % и 187 % соответственно в сравнении с приёмом саквинавира в отдельности. Значение AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40 % выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при использовании саквинавира в твёрдых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приёме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Верапамил

При совместном приёме с кларитромицином возможны артериальная гипотензия, брадиаритмия, лактат ацидоз.

Меры предосторожности

Длительный приём антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных к кларитромицину бактерий и грибов. При развитии суперинфекции необходимо назначить соответствующую терапию.

При применении кларитромицина сообщалось о печёночной дисфункции (повышение концентрации печёночных ферментов в плазме крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без). Печёночная дисфункция может быть тяжёлой, но обычно является обратимой. Имеются случаи печёночной недостаточности с летальным исходом, главным образом связанные с наличием серьёзных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию кларитромицином. При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.

При лечении практически всеми антибактериальными средствами, в том числе кларитромицином, описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироваться от лёгкой до угрожающей жизни. Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту Clostridium difficile. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, необходимо подозревать у всех пациентов, испытывающих появление диареи после применения антибактериальных средств. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приёма антибиотиков.

Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца, тяжёлой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд/мин), а также при одновременном применении с антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол). При данных состояниях и при одновременном приёме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет увеличения интервала QT.

Учитывая растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентам с внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей лёгкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. При этом оба возбудителя могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность.

Макролиды можно применять при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), заболеваниях acne vulgaris и рожа, а также в тех ситуациях, когда нельзя применять пенициллин.

В случае появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), пурпура Шенлейна-Геноха, необходимо сразу же прекратить приём кларитромицина и начать соответствующую терапию.

У пациентов, принимающих кларитромицин, сообщалось об усугублении симптомов миастении gravis.

В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при применении данного препарата.

При появлении нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Классификация

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Кларитромицин:

Информация о действующем веществе Кларитромицин предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Кларитромицин, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.