Кломипрамин

Кломипрамин — трициклический антидепрессант из группы трициклических соединений. Обладает выраженным тимоаналептическим действием, относится к антидепрессантам сбалансированного действия (сочетание психостимулирующего и анксиолитического, седативного действия). Действие кломипрамина связывают со стимуляцией адренергических и серотонинергических механизмов в центральной нервной системе за счёт угнетения обратного нейронального захвата медиаторов. В большей степени влияет на захват серотонина; этим, по-видимому, обусловлена его эффективность при лечении навязчиво-компульсивных нарушений.

Антидепрессивный эффект проявляется на первой неделе применения.

Обладает выраженным центральным и периферическим α-адреноблокирующим, а также M-холинблокирующим, H₁-гистаминоблокирующим действием. Оказывает центральное анальгетическое, антибулемическое действие, эффективен при ночном недержании мочи.

Кломипрамину присущ широкий спектр других фармакологических действий: α₁-адренолитическое, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическое (блокада 5-HT-рецепторов).

Кломипрамин действует на депрессивный синдром в целом, включая такие его типичные проявления, как психомоторная заторможенность, сниженное настроение и тревога. Клинический эффект отмечается обычно через 2–3 недели лечения.

Кломипрамин оказывает также специфическое воздействие при обсессивно-компульсивных расстройствах, которое отличается от его антидепрессивного эффекта.

Действие Кломипрамина при хронических болевых синдромах, обусловленных или не обусловленных соматическими заболеваниями, связано с облегчением передачи нервного импульса, опосредуемой серотонином и норадреналином.

Психостимулирующее действие кломипрамина выражено в меньшей степени, чем у имипрамина, а седативный эффект — слабее, чем у амитриптилина.

После однократного приёма внутрь в дозе 50 мг время достижения максимальной концентрации кломипрамина в крови — 2–6 часов (в среднем 4,7 часа), а его дезметилированного метаболита — 4–24 часа. После многократного приёма внутрь по 150 мг/сут равновесная концентрация кломипрамина в плазме достигается в течение 7–14 дней и значительно варьирует у разных пациентов. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) — 97,6 %. Проходит через гематоэнцефалический барьер, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени, преимущественно с образованием активного метаболита — дезметилкломипрамина. Период полувыведения — 21 час. У больных с депрессией возможно удлинение периода полувыведения до 36 часов.

После внутримышечного и внутривенного введения конечный период полувыведения кломипрамина составляет в среднем 25 часов (диапазон колебаний от 20 до 40 часов) и 18 часов соответственно. Почками выводится ⅔ в виде водорастворимых соединений, приблизительно ⅓ — через кишечник. В неизменённом виде с мочой выводится около 2 % от принятой дозы кломипрамина и около 0,5 % дезметилкломипрамина, остальное выводится в виде гидроксилированных метаболитов.

У пациентов пожилого возраста, вне зависимости от используемой дозы, вследствие снижения интенсивности метаболизма кломипрамина концентрации его в плазме выше, чем у молодых пациентов. Влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина не изучено.

• Депрессивные состояния различной этиологии и с различной симптоматикой (эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные и инволюционные депрессии);
• депрессивный синдром при шизофрении и расстройствах личности;
• пресенильные и сенильные депрессии;
• депрессивные состояния при длительном болевом синдроме и при хронических соматических заболеваниях;
• депрессивные расстройства реактивной, невротической и психопатической природы, включая их соматические эквиваленты у детей;
• обсессивно-компульсивные синдромы (фобия);
• панические приступы страха;
• хронический болевой синдром (хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические заболевания, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая или др. периферическая невропатия);
• нарколепсия, сопровождающаяся каталепсией;
• головная боль, мигрень (профилактика).

• Повышенная чувствительность к кломипрамину и другим трициклическим антидепрессантам из группы производных дибензоазепина;
• применение совместно с ингибиторами МАО и за 2 недели перед началом лечения;
• инфаркт миокарда (острый и подострый периоды);
• острая алкогольная интоксикация;
• острая интоксикация снотворными, анальгезирующими и психоактивными лекарственными средствами;
• закрытоугольная глаукома;
• тяжёлые нарушения проводимости (блокада ножек пучка Гиса, AV блокада II ст.);
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст (до 10 лет — при обсессивных состояниях; до 12 лет — при депрессии).

• Хронический алкоголизм;
• бронхиальная астма;
• маниакально-депрессивный психоз;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• заболевания сердечно-сосудистой системы (стенокардия, аритмия, блокады сердца, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия);
• инсульт;
• нарушение моторной функции желудочно-кишечного тракта (риск возникновения паралитической непроходимости);
• внутриглазная гипертензия;
• печёночная и/или почечная недостаточность;
• тиреотоксикоз;
• гиперплазия предстательной железы;
• задержка мочи;
• шизофрения (возможна активация психоза);
• эпилепсия;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения кломипрамина при беременности не проведено.

Известны отдельные сообщения о возможной связи между приёмом трициклических антидепрессантов с нарушениями развития плода.

Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод.

Кломипрамин пересекает плацентарный барьер.

Беременность должна быть исключена до начала терапии. Пациенток следует предупредить о необходимости информирования врача о планируемой, предполагаемой или состоявшейся беременности для решения вопроса о продолжении или прекращении терапии.

В случае наступления беременности необходимо отметить приём препарата с учётом соотношения пользы для матери и плода.

Применение кломипрамина противопоказано при беременности (особенно в I триместре), за исключением случаев крайней необходимости и отсутствия альтернатив, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Во избежание развития синдрома «отмены» у новорождённых (проявляется одышкой, сонливостью, кишечными коликами, повышенной нервной возбудимостью, гипотензией или гипертензией, тремором или спастическими явлениями) приём кломипрамина постепенно отменяется по крайней мере за 7 недель до ожидаемых родов.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения кломипрамина в период грудного вскармливания не проведено.

Кломипрамин проникает в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Перед началом терапии следует устранить гипокалиемию.

Режим дозирования и способ применения препарата (парентерально или перорально) устанавливают индивидуально, с учетом состояния пациента, переносимости кломипрамина и лекарственной формы.

Внутрь, во время или сразу после еды (для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка), внутримышечно, внутривенно.

По возможности стремятся к назначению препарата как можно в более низких дозах, особенно при лечении пожилых пациентов и подростков с депрессивными состояниями.

Внутрь взрослым — по 25–50 мг 2–3 раза в сутки; детям в зависимости от возраста — 25–50 мг/сут. Взрослым внутримышечно 25–100 мг/сут, внутривенно капельно 50–75 мг 1 раз в сутки.

Максимальные дозы: при приёме внутрь взрослым амбулаторно — 250 мг/сут, в условиях стационара — 300 мг/сут; детям старше 10 лет — 3 мг/кг/сут, но не более 200 мг/сут.

Антихолинергические эффекты

Нечёткость зрительного восприятия («пелена» перед глазами), парез аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления (только в глазах с локальным анатомическим предрасположением — узким углом передней камеры), тахикардия, сухость во рту, спутанность сознания, делирий или галлюцинации, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднение мочеиспускания, снижение потоотделения.

Со стороны нервной системы

Сонливость, астения, беспокойство, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, возбуждение, двигательное беспокойство, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, «кошмарные» сновидения, зевота, повышенная утомляемость; активация симптомов психоза; головная боль, миоклонус; дизартрия, тремор мелких мышц, особенно рук, кистей, головы и языка, периферическая невропатия (парестезии), миастения, миоклонус; атаксия, экстрапирамидный синдром, усиление эпилептических припадков; изменения на ЭЭГ, гиперпирексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Синусовая тахикардия, сердцебиение, головокружение, ортостатическая гипотензия, коллапс, клинически незначимые изменения на ЭКГ (интервала S-T или зубца T) у пациентов, не страдающих заболеваниями сердца; аритмия, лабильность артериального давления (снижение или повышение артериального давления), нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS, изменения интервала P-Q, блокада ножек пучка Гиса, AV блокада).

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, редко — гепатит (включая изменение функциональных «печёночных» проб и холестатическую желтуху), изжога, рвота, гастралгия, увеличение аппетита и массы тела или снижение аппетита и массы тела, стоматит, глоссит, кариес зубов, изменение вкуса, диарея, потемнение языка.

Со стороны эндокринной системы

Увеличение в размерах (отёк) тестикул, гинекомастия; увеличение размеров молочных желёз, гиперпролактинемия, галакторея; снижение или повышение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение выработки вазопрессина), синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны органов кроветворения

Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, эозинофилия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, крапивница, фотосенсибилизация, ангионевротический отёк.

Прочие

Выпадение волос, шум в ушах, отёки, петехии, «приливы» крови к коже лица, ощущение тепла или холода, задержка мочи, учащённое мочеиспускание, гипопротеинемия, гиперпирексия.

Симптомы синдрома «отмены» (при внезапной отмене после длительного лечения)

Тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, нарушения сна, необычные сновидения, необычное возбуждение; при постепенной отмене после длительного лечения — раздражительность, двигательное беспокойство, нарушения сна, необычные сновидения.

Местные реакции на внутривенное введение

Тромбофлебит, лимфангит, чувство жжения, аллергические кожные реакции.

Симптомы

Развиваются через 4 часа после передозировки, достигают максимума через 24 часа и длятся 4–6 суток. При подозрении на передозировку, особенно у детей, пациента следует госпитализировать.

Со стороны центральной нервной системы

Сонливость, ступор, кома, атаксия, бессонница, галлюцинации, беспокойство, психомоторное возбуждение, снижение способности к концентрации внимания, спутанность сознания, гиперрефлексия, ригидность мышц, хореоатетоз, эпилептические приступы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной проводимости (внутрижелудочковая блокада, AV блокада), характерные для интоксикации трициклическими антидепрессантами изменения ЭКГ (особенно QRS), шок, сердечная недостаточность; в очень редких случаях — остановка сердца.

Прочие

Угнетение дыхания, одышка, цианоз, остановка дыхания, рвота, гипертермия, мидриаз, повышенное потоотделение, олигурия или анурия.

Лечение

При пероральном приёме — промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая и поддерживающая терапия; при тяжёлых антихолинергических эффектах (снижении артериального давления, аритмии, коме, миоклонических эпилептических припадках) — введение ингибиторов холинэстеразы (применение физостигмина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения судорог); поддержание артериального давления и водно-электролитного баланса. Показаны контроль функций сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ) в течение 5 дней (рецидив может наступить через 48 часов и позже), противосудорожная терапия, искусственная вентиляция лёгких и другие реанимационные мероприятия. Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

При сочетании этанола и лекарственных препаратов, угнетающих центральную нервную систему (в том числе других антидепрессантов, барбитуратов, бензодиазепинов и общих анестетиков) возможно значительное усиление угнетающего действия на центральную нервную систему, угнетение дыхания и гипотензивный эффект.

Повышает чувствительность к напиткам, содержащим этанол.

Повышает антихолинергическое действие амантадина и других лекарственных средств с антихолинергической активностью (например фенотиазинов, противопаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, антигистаминных средств), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов (со стороны центральной нервной системы, зрения, кишечника и мочевого пузыря).

При сочетании с антигистаминными средствами, клонидином — усиление угнетающего действия на центральную нервную систему; с атропином — увеличивает риск возникновения паралитической кишечной непроходимости; с лекарственными препаратами, вызывающими экстрапирамидные реакции — увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов.

При сочетании кломипрамина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних.

Кломипрамин может усиливать депрессию, вызванную глюкокортикостероидами.

При совместном применении с противосудорожными средствами возможно усиление угнетающего действия на центральную нервную систему, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних.

Препараты для лечения тиреотоксикоза повышают риск развития агранулоцитоза.

Снижает эффективность фенитоина и α-адреноблокаторов.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) удлиняют период полувыведения, повышают риск развития токсических эффектов кломипрамина (может потребоваться снижение дозы кломипрамина на 20–30 %), индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, никотин и пероральные контрацептивы) снижают концентрацию в плазме и уменьшают эффективность кломипрамина.

Флуоксетин и флувоксамин увеличивают концентрацию кломипрамина в плазме (может потребоваться снижение дозы кломипрамина на 50 %).

При сочетании с холиноблокаторами, фенотиазинами и бензодиазепинами — взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности); фенотиазины, кроме того, могут повышать риск возникновения нейролептического злокачественного синдрома.

При одновременном применении кломипрамина с клонидином, гуанетидином, бетанидином, резерпином и метилдопой — снижение гипотензивного эффекта последних; с кокаином — риск развития аритмий сердца.

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные средства и эстрогены могут повышать биодоступность кломипрамина; антиаритмические препараты (типа хинидина) — риск развития нарушений ритма (возможно замедление метаболизма кломипрамина).

Совместное применение с дисульфирамом и другими ингибиторами ацетальдегидрогеназы провоцирует делирий.

Несовместим с ингибиторами МАО (возможны увеличение частоты периодов гиперпирексии, тяжёлые судороги, гипертонические кризы и смерть пациента).

Пимозид и пробукол могут усиливать аритмии сердца, что проявляется в удлинении интервала Q-T на ЭКГ.

Усиливает действие на сердечно-сосудистую систему эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе и тогда, когда эти препараты входят в состав местных анестетиков) и повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжёлой артериальной гипертензии.

Совместное применение с α-адреностимуляторами для интраназального введения или для применения в офтальмологии (при значительном системном всасывании) может усиливаться сосудосуживающее действие последних.

При совместном приёме с гормонами щитовидной железы — взаимное усиление терапевтического эффекта и токсического действия (включая аритмии сердца и стимулирующее действие на центральную нервную систему).

M-холиноблокаторы и антипсихотические средства (нейролептики) повышают риск развития гиперпирексии (особенно при жаркой погоде).

Раствор для инъекций несовместим с раствором диклофенака для инъекций.

При совместном назначении с другими гематотоксичными лекарственными препаратми возможно усиление гематотоксичности.

Перед началом лечения необходим контроль артериального давления (у пациентов с пониженным или лабильным артериальным давлением оно может снижаться ещё в большей степени); в период лечения — контроль периферической крови (в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии — контроль функций сердечно-сосудистой системы и печени. У пожилых и пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы показан контроль за частотой сердечных сокращений, артериальным давлением, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца T, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS).

Парентеральное применение возможно только в условиях стационара, под наблюдением врача, с соблюдением постельного режима в первые дни терапии.

Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения «лёжа» или «сидя».

В период лечения следует исключить употребление этанола.

Назначают не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз.

При внезапном прекращении приёма после длительного лечения возможно развитие синдрома «отмены».

Дозозависимо снижает порог судорожной готовности (применяется с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией, а также при наличии других предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических средств (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены препаратов, обладающих противосудорожными свойствами, например бензодиазепинов).

Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения могут быть показаны комбинация с лекарственными средствами из группы бензодиазепинов или нейролептическими средствами и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу препарата).

У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения усиливается тревога. Такое парадоксальное усиление тревоги наиболее выражено в первые дни терапии и обычно стихает в течение 2 недель.

У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического средства). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено.

По причине возможных кардиотоксических эффектов требуется соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.

В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает кломипрамин.

Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слёзной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов.

Дети по сравнению со взрослыми более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально летальной для них.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N06AA04

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Коды МКБ 10

  F20.4 Постшизофреническая депрессия

  F21 Шизотипическое расстройство

  F22 Хронические бредовые расстройства

  F25 Шизоаффективные расстройства

  F29 Hеорганический психоз неуточнённый

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F32 Депрессивный эпизод

  F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

  F40 Фобические тревожные расстройства

  F40.9 Фобическое тревожное расстройство неуточнённое

  F41.0 Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

  F42 Обсессивно-компульсивное расстройство

  G47.4 Нарколепсия и катаплексия

  N39.4 Другие уточнённые виды недержания мочи

  R32 Hедержание мочи неуточнённое

  R52.1 Постоянная некупирующаяся боль

  R52.2 Другая постоянная боль

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)