Клоназепам

Клоназепам — противоэпилептический препарат из группы производных бензодиазепина. Оказывает выраженное противосудорожное, а также центральное миорелаксирующее, анксиолитическое, седативное и снотворное действие.

Усиливает ингибирующее действие GABA на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических GABA-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга. Снижает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит постсинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослабления тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением невротических симптомов (тревоги, страха).

Противосудорожное действие реализуется за счёт усиления пресинаптического торможения. При этом происходит подавление распространения эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах в коре, таламусе и лимбических структурах, но не снимается возбуждённое состояние очага.

Показано, что у человека клоназепам быстро подавляет пароксизмальную активность разных типов, в том числе комплексы «спайк-волна» при абсансах (petit mal), медленные и генерализованные комплексы «спайк-волна», «спайки» височной и другой локализации, а также нерегулярные «спайки» и волны.

Изменения на ЭЭГ генерализованного типа подавляются в большей степени, чем фокального. В соответствии с этими данными клоназепам оказывает благоприятный эффект при генерализованных и фокальных формах эпилепсии.

Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозных путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Абсорбция

После приёма внутрь всасывается из желудочно-кишечного тракта на 90 %. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1–4 часа после приёма. Биодоступность составляет около 90 %.

Распределение

85 % клоназепама связывается с белками плазмы крови. Средний объём распределения (V_d) составляет 3 л/кг. Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Биотрансформация клоназепама включает окислительное гидроксилирование и восстановление 7-нитрогруппы в печени с образованием 7- амино или 7-ацетиламиносоединений с незначительным количеством 3- гидроксипроизводных всех трёх соединений и их глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Нитросоединения обладают фармакологической активностью, а аминосоединения — нет. Равновесная концентрация (C_ss) в крови достигается через 4–6 суток.

Элиминация

Выводится в виде метаболитов с мочой (50–70 %) и через желудочно-кишечный тракт (10–30 %). Около 0,5 % от принятой дозы, выводится почками в неизменном виде. Период полувыведения (T_½) составляет 20–60 часов.

• Средство I ряда — эпилепсия (взрослые, дети грудного и младшего возраста): типичные абсансы (petit mal), атипичные абсансы (синдром Леннокса-Гасто), кивательные судороги, атонические припадки (синдром «падения» или «drop-атаки»);
• средство II ряда — инфантильные спазмы (синдром Веста);
• средство III ряда — тонико-клонические судороги (grand mal), простые и сложные парциальные припадки и вторично-генерализованные тонико-клонические судороги;
• эпилептический статус (внутривенное введение);
• сомнамбулизм, мышечный гипертонус, бессонница (особенно у больных с органическими поражениями головного мозга), психомоторное возбуждение, алкогольный абстинентный синдром (острая ажитация, тремор, угрожающий или острый алкогольный делирий и галлюцинации), панические расстройства.

• Повышенная чувствительность к клоназепаму;
• угнетение дыхательного центра;
• тяжёлая хроническая обструктивная болезнь лёгких (прогрессирование степени дыхательной недостаточности);
• острая дыхательная недостаточность;
• миастения;
• кома;
• шок;
• закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность);
• острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненно важных функций;
• острые отравления наркотическими анальгетиками и снотворными средствами;
• тяжёлая депрессия (могут отмечаться суицидальные наклонности);
• беременность;
• лактация.

• Атаксия;
• тяжёлые заболеваниями печени;
• тяжёлая хроническая дыхательная недостаточность, в особенности в стадии острого ухудшения, с эпизодами ночных апноэ.
• у пациентов пожилого возраста, так как у них может быть замедлено выведение клоназепама и снижена толерантность, особенно при наличии сердечно-лёгочной недостаточности.

Применение при беременности

Клоназепам оказывает неблагоприятное фармакологическое действие на беременность и плод/новорождённого ребёнка. Введение высоких доз в последнем триместре беременности или во время родов может вызвать нарушения сердечного ритма у плода и гипотермию, гипотонию, лёгкое угнетение дыхания и слабый сосательный рефлекс у новорождённого. У детей, матери которых постоянно на поздних стадиях беременности принимали бензодиазепины, возможно развитие физической зависимости, также такие дети могут подвергаться некоторому риску развития синдрома «отмены» в постнатальном периоде. Поэтому клоназепам допускается применять во время беременности только в том случае, если польза для матери однозначно превышает риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения клоназепама в период грудного вскармливания не проведено.

Клоназепам проникает в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

Согласно имеющимся данным о проведённых доклинических исследованиях, клоназепам обладает токсическим действием на репродуктивную функцию. Эпидемиологические оценки доказывают тератогенное действие противосудорожных препаратов. В ходе доклинических исследований наблюдалось двукратное увеличение частоты возникновения врождённых дефектов, при применении доз, превышающих в 3, 9 и 18 раз терапевтические дозы для человека, по сравнению с контрольными группами. Вследствие тератогенных свойств клоназепама, пациентам с детородным потенциалом необходимо использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и две недели после окончания лечения.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, возраста пациента, переносимости клоназепама и лекарственной формы.

Для приёма внутрь взрослым рекомендуется начальная доза не более 1 мг/сут. Поддерживающая доза — 4–8 мг/сут.

Для грудных детей и детей в возрасте 1–5 лет начальная доза должна составлять не более 250 мкг/сут, для детей в возрасте 5–12 лет — 500 мкг/сут. Поддерживающие суточные дозы для детей в возрасте до 1 года — 0,5–1 мг, 1–5 лет — 1–3 мг, 5–12 лет — 3–6 мг.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза не более 500 мкг.

Суточную дозу следует разделять на 3–4 равных дозы. Поддерживающие дозы назначают через 2–3 недели лечения.

Внутривенно (медленно) взрослым — по 1 мг, детям в возрасте до 12 лет — по 500 мкг.

Со стороны нервной системы

В начале лечения (особенно у пожилых больных) — сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, вялость, заторможенность, каталепсия, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; редко — головная боль, эйфория, депрессия, тремор, снижение памяти, антероградная амнезия (при назначении больших доз её риск увеличивается), неадекватность поведения, подавленность настроения, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), слабость, миастения, дизартрия; крайне редко — парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница). При длительном лечении некоторых форм эпилепсии возможно увеличение частоты припадков.

Со стороны органов чувств

Диплопия, нистагм.

Со стороны дыхательной системы

Угнетение дыхательного центра (особенно при внутривенном введении), бронхиальная гиперсекреция (у детей грудного и младшего возраста).

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту, гиперсаливация (у детей грудного и раннего возраста), изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея; нарушения функции печени, повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы (ЩФ), желтуха.

Со стороны мочеполовой системы

Недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, повышение или снижение либидо, дисменорея, обратимое преждевременное половое развитие у детей (неполный преждевременный пубертат).

Аллергические реакции

Крапивница, кожная сыпь, зуд, крайне редко — анафилактический шок.

Влияние на плод

Тератогенность (особенно I триместр), угнетение центральной нервной системы, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорождённых, матери которых применяли препарат.

Прочие

Привыкание, лекарственная зависимость; снижение артериального давления; редко — снижение массы тела, тахикардия, преходящая алопеция, изменения пигментации.

При резком снижении дозы или прекращении приёма — синдром «отмены» (тремор, повышенное потоотделение, ажитация, раздражительность, нервозность, нарушения сна, выраженная тревожность, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, миалгия, депрессия, тошнота, рвота, тахикардия, судороги и эпилептические припадки, которые могут быть проявлением основного заболевания; в тяжёлых случаях может развиться дереализация, гиперакузия, парестезии, светобоязнь, гиперестезия, галлюцинации).

Симптомы

Сонливость, спутанность сознания, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов, дизартрия, атаксия, нистагм, тремор, брадикардия, одышка или затруднённое дыхание, выраженная слабость, снижение артериального давления, угнетение сердечной и дыхательной деятельности, кома.

Лечение

Промывание желудка, приём активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и артериального давления). Гемодиализ малоэффективен.

Антагонист бензодиазепинов флюмазенил не показан больным эпилепсией, которые получали лечение бензодиазепинами. У таких больных антагонистическое действие по отношению к бензодиазепинам может провоцировать эпилептические припадки.

Взаимное усиление эффектов антипсихотических средств (нейролептиков), трициклических антидепрессантов, других противоэпилептических и снотворных препаратов, общих анестетиков, наркотических анальгетиков, миорелаксантов и этанола.

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Потенциально возможно повышение токсичности зидовудина при совместном применении.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой может привести к развитию эпилептического статуса малых припадков.

Ингибиторы микросомального окисления, удлиняя T_½, повышают риск развития токсических эффектов.

Индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, фенитоин или карбамазепин) ускоряют метаболизм клоназепама, не влияя на его связывание с белками (клоназепам не индуцирует ферменты, участвующие в его метаболизме), уменьшают эффективность препарата.

Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию психологической зависимости.

Гипотензивные средства могут усиливать выраженность снижения артериального давления.

На фоне одновременного назначения клозапина возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении фенитоина или примидона повышение концентрации этих лекарственных препаратов в сыворотке крови.

Циметидин удлиняет действие.

Миелотоксические средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Начало применения или резкая отмена клоназепама у больных эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического состояния.

В ряде исследований показано, что примерно у 30 % пациентов, получавших противосудорожную терапию в течение трёх месяцев, наблюдалось снижение противосудорожной активности ЛС, в некоторых случаях корректировка дозы позволяла эту активность восстановить.

Риск возникновения лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз и с увеличением продолжительности приёма, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе. При необходимости прекращения лечения клоназепамом отмену следует проводить постепенно, путём снижения дозы, чтобы уменьшить риск синдрома отмены. При этом необходимо одновременное назначение другого противоэпилептического средства.

При резкой отмене после длительного приёма или приёма высоких доз возникает синдром отмены, характеризующийся психомоторным возбуждением, страхом, вегетативными нарушениями, бессонницей, в тяжёлых случаях — психическими нарушениями.

При лечении и консультировании женщин с эпилепсией, желающих родить ребёнка, должно быть учтено следующее: не следует прекращать терапию антиконвульсантами, если препарат применяется для предотвращения судорог, так как имеется высокая вероятность развития эпилептического статуса с сопутствующей гипоксией и риском для жизни. В отдельных случаях, когда тяжесть и частота эпилептических припадков такова, что позволяет предположить, что отмена терапии не приведёт к серьёзной угрозе для жизни, можно отменить лечение до и во время беременности. Следует учитывать, что даже средне-выраженные судороги могут наносить вред эмбриону/плоду.

При продолжительном применении клоназепама в педиатрической практике следует оценивать риск и пользу из-за возможности побочного неблагоприятного действия на физическое и психическое развитие ребёнка, в том числе отсроченного (может не проявляться в течение нескольких лет).

С осторожностью применять у хирургических и стационарных больных, так как клоназепам может подавлять кашлевой рефлекс.

В период лечения клоназепамом недопустимо употребление алкогольных напитков.

С осторожностью применять одновременно с лекарственными препаратами, вызывающими угнетение центральной нервной системы. При одновременном приёме средств, угнетающих центральную нервную систему, или алкоголя вероятность тяжёлых побочных реакций возрастает.

При возникновении парадоксальных реакций клоназепам следует отменить.

При длительном применении необходимо периодически контролировать картину периферической крови и функцию печени.

Пациентам с эпилепсией не разрешается водить автомобиль. Даже при адекватном контроле эпилепсии клоназепамом, следует помнить, что любое увеличение дозировки или изменение времени приёма дозы препарата может изменить реакции пациентов в зависимости от индивидуальной восприимчивости. Даже если принимать клоназепам по назначению, он может замедлять реакцию так, что нарушается способность к вождению транспортного средства или управлению механизмами. Этот эффект усиливается при употреблении алкоголя. Поэтому вождение, управление механизмами и другие опасные виды деятельности следует избегать.

• АТХ

  N03AE01

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Коды МКБ 10

  F10.3 Абстинентное состояние, вызванное употреблением алкоголя

  F10.4 Абстинентное состояние с делирием, вызванное употреблением алкоголя

  F23 Острые и преходящие психотические расстройства

  F41.0 Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]

  F51.0 Бессонница неорганической этиологии

  F51.2 Расстройство режима сна и бодрствования неорганической этиологии

  G40 Эпилепсия

  G41 Эпилептический статус

  G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница]

  G71.1 Миотонические расстройства

  R25.2 Судорога и спазм

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)