Клопидогрел

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из метаболитов которого является активным и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y₁₂-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина Ⅱb/Ⅲa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызываемая агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счёт блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приёме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приёма отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60 %. После прекращения приёма клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

При сравнении фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, меньшее ингибирование АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов наблюдается у женщин, но половых различий в удлинении времени кровотечения не выявляется.

Абсорбция

После однократного приёма и при курсовом приёме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается.

Средние максимальные концентрации (C_max) неизменённого клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приёма внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после приёма. По данным выведения метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50 %.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связывается с белками плазмы (на 98 % и 94 % соответственно), и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Биотрансформация

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов), а второй путь — через систему цитохрома P450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6.

Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя, таким образом, их агрегацию.

C_max активного метаболита при одновременном приёме нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую при приёме поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. C_max активного метаболита достигается через 30–60 минут после приёма препарата Клопидогрел.

Элиминация

В течение 120 часов после приёма внутрь человеком ¹⁴C-меченного клопидогрела около 50 % радиоактивности выводится почками и приблизительно 46 % радиоактивности — через кишечник. После однократного приёма внутрь дозы в 75 мг период полувыведения клопидогрела (T_½) составляет примерно 6 часов. После однократного приёма и приёма повторных доз T_½ основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99 %). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2 %, у лиц негроидной расы 4 % и у китайцев 14 %. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрёстного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19c экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приёме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учётом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Проведённые до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объёма выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени изучена недостаточно.

Пожилой возраст

У добровольцев пожилого возраста (>75 лет) по сравнению с молодыми добровольцами не выявлено различий в показателях агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.

Дети

Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек

После повторных приёмов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжёлым поражением почек (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже на 25 %, чем у здоровых добровольцев. Однако удлинение времени кровотечения было аналогичным в обеих группах пациентов.

Нарушение функции печени

После ежедневного приёма клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг значение показателя ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным у пациентов с тяжёлым поражением печени и здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность

Распространённость аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. В связи с ограниченным количеством данных не представляется возможным оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для применения в клинической практике.

Пол

В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений) частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Предотвращение атеротромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий; у пациентов с острым коронарным синдромом (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве и с подъёмом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений (включая инсульт) при фибрилляции предсердий у взрослых пациентов с мерцательной аритмией, которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

• Повышенная чувствительность к клопидогрелу;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

• Умеренная печёночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
• хроническая почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения);
• заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), особенно при одновременном применении лекарственных препаратов, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (в том числе ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты);
• пациенты с повышенным риском развития кровотечения (травмы, хирургическое вмешательство или другие патологические состояния, а также пациенты, получающие лечение ацетилсалициловой кислотой, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, нестероидными противовоспалительными препаратами,, в том числе, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, другими лекарственными средствами, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинил, паклитаксел);
• пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19;
• указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрёстных аллергических и гематологических реакций);
• недавно перенесённое преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с ацетилсалициловой кислотой).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения клопидогрела при беременности не проведено.

В экспериментальных исследованиях на животных при применении клопидогрела в дозах 300–500 мг/кг/сут не выявлено тератогенного действия и отрицательного влияния на фертильность и на развитие плода.

Применение клопидогрела во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев клинической необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения клопидогрела в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в человеческое грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Экспериментальные исследования показали выделение клопидогрела в молоко лактирующих животных.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятное влияние клопидогрела на фертильность.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, возраста пациента, переносимости клопидогрела и лекарственной формы.

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались или во время проведения клинических исследований оригинального препарата, или были получены из спонтанных сообщений о развитии нежелательных реакций, определяется следующим образом —часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1 000–<1/100); редко (≥1/10 000–<1/1 000); очень редко (<1/10 000). В каждом системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто —тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко —нейтропения, включая тяжёлую нейтропению; очень редко —тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко —сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна —перекрёстная гиперчувствительность к другим тиенопиридинам (например, тиклопидину, прасугрелу).

Нарушения психики

Очень редко —галлюцинации, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто —внутричерепные кровоизлияние (было сообщено о нескольких случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко —нарушения вкусового восприятия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто —глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в ткани и сетчатку глаза).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко —вертиго.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто —гематома.

Очень редко —серьёзное кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Часто —носовое кровотечение; очень редко —кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Очень часто —желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия; нечасто —язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко —забрюшинное кровоизлияние; очень редко —желудочно-кишечное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный колит и лимфоцитарный колит), стоматит, острая печёночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы показателей функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто —подкожные кровоподтёки; нечасто —сыпь, зуд, пурпура (подкожное кровоизлияние); очень редко —буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема) ангионевротический отёки, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко —кровоизлияния в мышцы и суставы, артрит, артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто —гематурия; очень редко —гломерулонефрит, повышение концентрации креатинина в крови.

Общие расстройства

Часто —кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко —лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто —увеличение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов в периферической крови.

Симптомы

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение

При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходимо быстрое восстановление удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Пероральные антикоагулянты

Одновременный приём клопидогрела и пероральных антикоагулянтов может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем, применение данной комбинации не рекомендуется.

Варфарин

Хотя приём клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или международное нормализованное отношение у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный приём вместе с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приёме варфарина и клопидогрела.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

Применение блокаторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом приём ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приёмом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

Гепарин

По данным клинического испытания, проведённого с участием здоровых лиц, при приёме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

В клиническом исследовании, проведённом с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через желудочно-кишечный тракт. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приёме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Другая комбинированная терапия

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19,использование препаратов, ингибирующих эту систему, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 таких, как омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Если ингибиторы протонового насоса должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует использовать ингибиторы протонового насоса с наименьшей активностью ингибирования изофермента CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Был проведён ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно назначаемыми препаратами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

• при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
• антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом. Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также нестероидных противовоспалительных препаратов, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 семейства цитохрома P450;
• ингибиторы АПФ, мочегонные, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гиполипидемические средства (в том числе инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Было показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, преимущественно выводящихся из организма путём метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например репаглинид, паклитаксел) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных эффектов со стороны крови, в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Приобретённая гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретённой гемофилии при приёме клопидогрела. При подтверждённом изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует заподозрить возможность развития приобретённой гемофилии. Пациенты с подтверждённым диагнозом приобретённой гемофилии должны наблюдаться и лечиться у специалистов по этому заболеванию. Приём клопидогрела необходимо прекратить.

Клопидогрел, также, как и другие антитромбоцитарные лекарственные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или тромболитические средства.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому совместное применение клопидогрела и варфарина следует проводить с осторожностью.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приёме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассматривать вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов, с низкой активностью CYP2C19.

Если у пациента предстоит плановая хирургическая операция и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5–7 дней до операции приём клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Лекарственные препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (такие как ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные препараты), у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приёме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приёма любого нового препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приёме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжёлых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Приём клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Перекрёстные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

Следует уточнять наличие в анамнезе у пациентов аллергических и/или гематологических реакций на другие производные тиенопиридина (такие как тиклопидин и прасугрел), так как описаны случаи таких реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжёлые аллергические (сыпь, ангионевротический отёки) или гематологические (тромбоцитопения, нейтропения) реакции. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на одно из препараты-производных тиенопиридина, могут иметь повышенный риск развития таких реакций при приёме другого лекарственного средства из группы тиенопиридинов. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения в течение всего периода терапии для выявления признаков гиперчувствительности к клопидогрелу.

У пациентов, недавно перенёсших ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку с высоким риском повторных атеротромботических событий, комбинированная терапия клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой не продемонстрировала более высокую эффективность в сравнении с монотерапией клопидогрелом, но может повысить риск больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от её применения.

Клопидогрел не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или работы с механизмами.

• АТХ

  B01AC04

• Фармакологическая группа

  Антиагреганты

• Коды МКБ 10

  I20.0 Нестабильная стенокардия

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточнённая

  I25.2 Перенесённый в прошлом инфаркт миокарда

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I49.8 Другие уточнённые нарушения сердечного ритма

  I61 Внутримозговое кровоизлияние

  I63 Инфаркт мозга

  I70 Атеросклероз

  I73.9 Болезнь периферических сосудов неуточнённая

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I77.1 Сужение артерий

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)