Клозапин

Клозапин — атипичный нейролептик, оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие, не вызывает при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияет на концентрацию пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что клозапин не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина.

Блокирует дофаминовые рецепторы центральной нервной системы и препятствует дофаминовой передаче в базальных ганглиях и в лимбической части переднего мозга. Оказывает слабое блокирующее действие в отношении D₁-, D₂-, D₃- и D₅-рецепторов и выраженное — в отношении D₄-рецепторов. Наряду с этим, обладает выраженным α-адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме. Показано также, что клозапин обладает антисеротонинергическими свойствами.

Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими антипсихотическими препаратами.

Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов шизофрении, как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений.

Не влияет на высшие интеллектуальные функции.

Развитие терапевтического эффекта характеризуется этапностью: быстрое наступление снотворного и седативного действия; купирование беспокойства, психомоторного возбуждения и агрессивности (через 3–6 дней); антипсихотическое действие (через 1–2 недели); действие на симптомы негативизма (через 20–40 дней).

Абсорбция

После приёма внутрь клозапин быстро и достаточно полно всасывается на 90–95 %. Приём пищи не влияет на скорость и степень всасывания. За счёт умеренного метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность клозапина составляет 50–60 %.

Распределение

Равновесная концентрация в крови достигается через 8–10 дней и составляет в среднем 319 нг/мл (102–771 нг/мл). Быстро распределяется в организме, проходит через гематоэнцефалический барьер. Связывание с белками — 95 %.

Биотрансформация

Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP1A2 и 3A4, и в некоторой степени изоферментом CYP2C19 и 2D6. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один — десметилпроизводное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) характеризуется вариабельностью и после приёма однократной дозы 75 мг составляет 8 часов (4–12 часов), после приёма по 100 мг 2 раза в сутки — 12 часов (4–66 часов).

Выводится почками — 50 % и через кишечник — 30 %.

Линейность

Отмечено, что в равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (разделённой на 2 приёма), наблюдается линейное дозозависимое увеличение AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»), а также увеличение максимальной и минимальной концентрации в плазме крови.

• Шизофрения (в том числе при резистентности к терапии другими нейролептиками или их непереносимости);
• маниакальные состояния;
• маниакально-депрессивный психоз;
• психомоторное возбуждение при психопатиях;
• эмоциональные и поведенческие расстройства (в том числе у детей);
• расстройства сна.

• Повышенная чувствительность к клозапину.
• угнетение костномозгового кроветворения (в том числе в анамнезе);
• гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии);
• алкогольные и интоксикационные психозы;
• миастения;
• коматозные состояния;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 5 лет.

• Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы;
• тяжёлая печёночная и/или почечная недостаточность;
• повышенная склонность к судорогам;
• эпилепсия;
• закрытоугольная глаукома;
• гиперплазия предстательной железы;
• атония кишечника;
• интеркуррентные заболевания с лихорадочным синдромом.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения клозапина при беременности не проведено.

Новорождённые, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорождённых отмечалось развитие ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировала от лёгкой до тяжёлой, требовавшей интенсивной терапии и длительной госпитализации.

Клозапин противопоказан при беременности, за исключением случаев крайней необходимости, когда потенциальная польза терапии препаратом превосходит потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения клозапина в период грудного вскармливания не проведено.

Клозапин проникает в грудное молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

При необходимости системного приёма клозапина грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста может возникнуть аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста следует применять надёжные методы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, способа введения, переносимости клозапина и лекарственной формы.

Для приёма внутрь разовая доза составляет 50–200 мг, суточная — 200–400 мг. Лечение обычно начинают с дозы 25–50 мг, затем постепенно увеличивают на 25–50 мг в день до 200–300 мг/сут в течение 7–14 дней. Суточную дозу можно применять однократно перед сном или 2–3 раза в сутки после еды. При отмене лечения следует постепенно снижать дозу в течение 1–2 недель. После достижения терапевтического эффекта переходят на поддерживающий курс.

В случае необходимости клозапин можно вводить внутримышечно.

Максимальная доза при приёме внутрь составляет 600 мг/сут.

При лёгких формах заболевания, для поддерживающей терапии, а также у больных с печёночной и/или почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, цереброваскулярными расстройствами назначают в более низких суточных дозах (25–200 мг).

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головокружение, сонливость, головная боль, повышение температуры тела центрального генеза, обморочные состояния, ажитация, акатизия, спутанность сознания, нарушение аккомодации; редко — экстрапирамидные расстройства (акинезия или гипокинезия, ригидность мышц, тремор), бессонница, нарушение сна, депрессия, злокачественный нейролептический синдром (судороги, затруднённое дыхание или тахипноэ, тахикардия или аритмия, повышение температуры тела центрального генеза, нестабильное артериальное давления, повышенное потоотделение, непроизвольное мочеиспускание, выраженная ригидность мышц, бледность кожных покровов, чрезмерная утомляемость или слабость), эпилептические припадки, поздняя дискинезия.

Со стороны мочеполовой системы

Задержка мочи, снижение потенции.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Гиперсаливация, тошнота, рвота, изжога, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Снижение артериального давления (в том числе ортостатическая гипотензия); гранулоцитопения, вплоть до агранулоцитоза (первыми признаками агранулоцитоза могут быть симптомы, напоминающие грипп: озноб, лихорадка, боль в горле, воспаление дёсен и слизистой оболочки полости рта; вялозаживающие раны, фурункулёз, обострение хронических или латентных очагов инфекции — тонзиллит, периостит, пиодермия), лейкопения, тромбоцитопения; реже — повышение артериального давления, тахикардия, уплощение зубца T на ЭКГ.

Прочие

Повышенное потоотделение, миастения, повышение массы тела.

В случаях острой преднамеренной или случайной передозировки клозапином, исход которых был зарегистрирован, смертность составляет около 12 %. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приёма доз препарата, превышавших 2 000 мг. Описаны случаи выздоровления после приёма дозы свыше 10 000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, в основном у тех, кто ранее не получал клозапин, приём препарата в дозе 400 мг привёл к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае к летальному исходу.

Жалобы и симптомы

Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков, «затуманивание» зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность.

Лечение

Специфического антидота для клозапина не существует. В первые 6 часов после приёма клозапина — промывание желудка и/или применение активированного угля. Симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций сердечно-сосудистой системы, поддержании функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия.

Перитонеальный диализ и гемодиализ в случае олиго- или анурии (однако, применение данных методов вряд ли способствует значительному увеличению выведения в связи с высокой способностью клозапина связываться с белками плазмы крови).

Для коррекции некоторых симптомов возможно применение нижеуказанных методов.

Антихолинергические эффекты

Применение ингибиторов холинэстеразы, в том числе физостигмина (проникает через гематоплацентарный барьер), пиридостигмина и неостигмина.

Аритмия

Применение препаратов калия, натрия, бикарбоната или препаратов наперстянки в зависимости от симптомов; противопоказано применение хинидина и прокаинамида.

Артериальная гипотензия

Внутривенное введение раствора альбумина или других плазмозаменяющих растворов. Наиболее эффективными стимуляторами кровообращения являются допамин и производные ангиотензина. Противопоказано применение эпинефрина и других β-адреномиметиков, поскольку при их применении может развиваться дополнительная вазодилатация.

Судороги

Внутривенное введение диазепама или медленная внутривенная инфузия фенитоина. Противопоказано применение барбитуратов длительного действия. По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение минимум 5 дней.

Увеличивает эффект седативных и снотворных лекарственных средств, препаратов для общей анестезии, наркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминоксидазы, гипотензивных средств, этанола.

Ослабляют эффект леводопы и других дофаминостимуляторов.

Всасывание из кишечника ухудшается при приёме гелеобразных антацидов и колестирамина.

В комбинации с бензодиазепинами возможно чрезмерное снижение артериального давления, нарушение сознания, угнетение или остановка дыхания.

Одновременный приём препаратов лития увеличивает нейротоксичность (бред, судороги, экстрапирамидные расстройства).

Пентетразол повышает опасность появления судорог.

Нельзя применять совместно с трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими средствами, препаратами, повреждающими клетки крови (пиразолонсодержащие, нестероидные противовоспалительные препараты), антидепрессантами, карбамазепином, препаратами золота, тиреостатиками и противомалярийными средствами.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении противоэпилептических средств, антикоагулянтов, противомикробных и гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины).

Миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности клозапина.

Агранулоцитоз

Из-за значительного риска агранулоцитоза — потенциально опасного для жизни осложнения — клозапин следует применять только у больных шизофренией, которые резистентны к предшествующей терапии, то есть у которых отсутствует эффект от применения классических нейролептиков или отмечается их непереносимость. До начала лечения клозапином необходимо убедиться в том, что показатели белой крови находятся в норме. В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов и, желательно, абсолютное число нейтрофилов (еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже 1 раза в месяц на протяжении всего курса и спустя 1 месяц после окончания лечения). При появлении гранулоцитопении лечение немедленно прекращают.

Эпилептические припадки

Клозапин дозозависимым образом снижает порог судорожной готовности и может вызывать миоклонические мышечные сокращения или генерализованные судорожные припадки. Возникновение этих симптомов более вероятно при быстром увеличении дозы препарата и у больных с эпилепсией. В этом случае следует уменьшить дозу и при необходимости скорректировать противосудорожную терапию.

Миокардит

Анализ базы постмаркетинговых сообщений позволяет предположить, что применение клозапина связано с повышенным риском фатального миокардита, особенно в первый месяц лечения. У пациентов с подозрением на миокардит лечение клозапином должно быть незамедлительно прекращено.

Другие неблагоприятные сердечно-сосудистые и респираторные эффекты

При лечении клозапином может отмечаться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. Редко коллапс может быть весьма серьёзным и сопровождаться остановкой дыхания и/или остановкой сердца. Ортостатическая гипотензия обычно отмечается во время начального титрования дозы в связи с её быстрым повышением. Осторожность необходима у пациентов, которые принимали бензодиазепины или другие психотропные препараты, поскольку у них во время первоначального лечения наблюдались коллапс, остановка дыхания и остановка сердца.

Повышение смертности у пожилых пациентов с психозом, ассоциированным с деменцией

У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами повышен риск смертности. Анализ 17 плацебо-контролируемых испытаний (продолжительностью 10 недель) у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, выявил риск смертности, связанный с лекарственной терапией, который в 1,65 раза превышал таковой в группе пациентов, получавших плацебо. На протяжении типичного 10-недельного контролируемого исследования процент смертей, ассоциированных с лекарством, составил 4,5, тогда как в группе плацебо — 2,6. Хотя причины летального исхода были разнообразны, большинство смертей, как представляется, было связано либо с сердечно-сосудистыми (сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо с инфекционными (пневмония) осложнениями. Наблюдательные исследования показывают, что, как и при приёме атипичных антипсихотических средств, так и при лечении традиционными антипсихотическими препаратами, может быть повышена смертность. Насколько рост смертности в наблюдательных исследованиях можно отнести к действию антипсихотиков, а насколько к состоянию самих пациентов, остаётся неясным. Однако клозапин не одобрен для лечения психоза у пациентов с деменцией.

Рикошетные симптомы/симптомы отмены

При необходимости резкой отмены клозапин (например, по причине лейкопении) пациента следует тщательно обследовать на предмет возврата психотических симптомов и рикошетных холинергических симптомов, в частности повышенного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N05AH02

• Фармакологическая группа

  Нейролептики

• Коды МКБ 10

  F20 Шизофрения

  F21 Шизотипическое расстройство

  F22 Хронические бредовые расстройства

  F23 Острые и преходящие психотические расстройства

  F25 Шизоаффективные расстройства

  F29 Hеорганический психоз неуточнённый

  F30 Маниакальный эпизод

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F51.2 Расстройство режима сна и бодрствования неорганической этиологии

  F60.2 Диссоциальное расстройство личности

  F60.3 Эмоционально неустойчивое расстройство личности

  F91 Расстройства поведения

  G47.0 Нарушения засыпания и поддержания сна [бессонница]

  R45.1 Беспокойство и возбуждение

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)