Косибелимаб

Косибелимаб (CK-301) — человеческое моноклональное антитело подтипа IgG1, напрямую связывается с лигандом запрограммированной смерти 1 (PD-L1) и блокирует его взаимодействия с рецепторами запрограммированной смерти-1 (PD-1) и B7.1.

In vitro косибелимаб индуцировал антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 492 мкг/мл.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 112 000 мкг × ч/мл.

Стабильные концентрации достигаются через 12 недель.

Распределение

Объём распределения (V_d) — 5,67 л.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 17,8 суток.

Клиренс (Cl) — 0,256 л/сут.

Плоскоклеточный рак кожи.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении косибелимаба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, косибелимаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Воздействие косибелимаба на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных нарушений или изменения нормального иммунного ответа.

Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-1/PD-L1 может привести к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода, что приводит к гибели плода.

Известно, что человеческие иммуноглобулины IgG1 (IgG1) проникают через плаценту, поэтому передача потенциально может происходить от матери к развивающемуся плоду.

Применение косибелимаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому косибелимаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 4 месяцев после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии косибелимабом и, как минимум, в течение 4 месяцев после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции косибелимаба в грудное молоко. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорождённого. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии косибелимабом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии косибелимабом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения косибелимабом и в течение как минимум 4 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии косибелимаба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Внутривенно.

При метастатическом плоскоклеточном раке кожи или местно-распространённом у взрослых пациентов, которым не показана радикальная хирургическая операция или лучевая терапия.

1200 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

>10 %

Все оценки

• Антитела к лекарственным препаратам (ADA) (49 %)
• Снижение уровня гемоглобина (45 %)
• Снижение уровня лимфоцитов (41 %)
• Снижение уровня натрия (38 %)
• Усталость (33 %)
• Повышение уровня щелочной фосфатазы (26 %)
• Повышение уровня АЛТ (25 %)
• Повышение уровня липазы (25 %)
• Боль в опорно-двигательном аппарате (25 %)
• Повышение уровня АСТ (24 %)
• Повышение уровня калия (23 %)
• Сыпь (23 %)
• Повышение уровня кальция (14 %)
• Гипотиреоз (14 %)
• Диарея (14 %)
• Снижение уровня тромбоцитов (14 %)
• Тошнота (13 %)
• Запор (13 %)
• Головная боль (12 %)
• Зуд (12 %)
• Отёк (11 %)

1–10 %

Все оценки

• Снижение уровня лейкоцитов (10 %)
• Локализованная инфекция (10 %)
• Инфекция мочевыводящих путей (10 %)
• Иммуноопосредованный гипотиреоз (10 %)
• Иммуноопосредованная дерматологическая токсичность (7 %)
• Иммуноопосредованный гипертиреоз (5 %)
• Нейтрализация АДА (3 %)
• Иммуноопосредованный пневмонит (1 %)

3 или 4 класс

• Снижение уровня лимфоцитов (6 %)
• Снижение уровня натрия (5 %)
• Повышение уровня АЛТ (4 %)
• Снижение уровня гемоглобина (4 %)
• Повышение уровня липазы (3 %)
• Усталость (3 %)
• Боль в опорно-двигательном аппарате (3 %)
• Повышение уровня АСТ (3 %)
• Повышение уровня калия (3 %)
• Повышение уровня кальция (2 %)
• Снижение уровня тромбоцитов (1 %)
• Повышение уровня щелочной фосфатазы (1 %)
• Сыпь (1 %)
• Снижение уровня лейкоцитов (1 %)

<1 %

Все оценки

• Иммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность
• Иммуноопосредованный колит

3 или 4 класс

• Иммуноопосредованная дерматологическая токсичность
• Локализованная инфекция

Другие иммуноопосредованные побочные эффекты <1 %

С косибелимабом или другими антителами, блокирующими PD-1/PD-L1

• Сердечно-сосудистые: миокардит, перикардит, васкулит
• Нервная система: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена-Барре, парез нервов, аутоиммунная невропатия
• Орган зрения: увеит (рассмотрите синдром, подобный синдрому Фогта-Коянаги-Харады), ирит, другие воспалительные заболевания глаз (некоторые из них связаны с отслойкой сетчатки), нарушение зрения (например, слепота)
• Желудочно-кишечный тракт: панкреатит, включая повышение уровня сывороточной амилазы и липазы, гастрит, дуоденит.
• Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: миозит/полимиозит, рабдомиолиз с сопутствующими последствиями (например, почечная недостаточность), артрит, ревматическая полимиалгия
• Эндокринная система: Гипопаратиреоз
• Гематологические/иммунные: гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата солидного органа, отторжение другого трансплантата (например, трансплантата роговицы)

Иммуноопосредованные побочные реакции

Косибелимаб может вызывать серьёзные или фатальные иммуноопосредованные реакции. Могутт возникнуть в любой системе органов или ткани и в любое время после начала терапии, включая прекращение её приёма. При подозрении на реакцию требуется инициировать соответствующее обследование, чтобы исключить альтернативные этиологии (например, инфекцию). Незамедлительно назначить медицинское лечение, при необходимости проконсультироваться со специалистами.

Приостановить или окончательно прекратить приём косибелимаба в зависимости от серьезности иммуноопосредованной реакции.

Назначать системные кортикостероиды (например, 1–2 мг/кг/день преднизолона или эквивалент) до улучшения до степени ≤1, затем постепенно снижать дозу кортикостероидов в течение как минимум 1 месяца. Другие системные иммунодепрессанты могут потребоваться, если реакции не контролируются кортикостероидами.

Иммуноопосредованный пневмонит

• Частота пневмонита может быть выше после предшествующей торакальной радиации.

Иммуноопосредованный колит

• Может проявляться диареей, болями в животе и кровотечением из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.
• Инфекция/реактивация цитомегаловируса (ЦМВ) зарегистрирована при иммуноопосредованном колите, резистентном к кортикостероидам
• При колите, резистентном к кортикостероидам, рассмотреть возможность повторного инфекционного обследования для исключения альтернативных этиологий.

Иммуноопосредованный гепатит

• Оценить уровень печёночных ферментов до начала терапии и периодически во время неё.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

• Косибелимаб  может вызывать иммуноопосредованную недостаточность надпочечников, заболевания щитовидной железы (например, тиреоидит, гипертиреоз, гипотиреоз) и сахарный диабет 1 типа, который может проявляться как диабетический кетоацидоз.
• Гипофизит может вызвать гипопитуитаризм.
• Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом.
• Начать симптоматическое лечение (например, заместительную гормональную терапию, инсулинотерапию) по клиническим показаниям.
• Оценить функцию щитовидной железы до начала и периодически во время терапии.
• Следить за гипергликемией и другими признаками диабета.

Иммуноопосредованный нефрит

• Может возникнуть при нарушении функции почек
• Оценить функцию почек до начала терапии и периодически во время неё.

Иммуноопосредованные дерматологические реакции

• Может возникнуть буллезный и эксфолиативный дерматит.
• Лечитб лёгкие и умеренные неэксфолиативные высыпания с помощью местных смягчающих средств и/или местных кортикостероидов.
• Приостановить или окончательно прекратить приём косибелимаба в зависимости от серьёзности.

Инфузионные реакции (ИР)

Косибелимаб может вызывать серьёзные или опасные для жизни ИР. Рассмотеть возможность премедикации жаропонижающими и/или антигистаминными средствами у пациентов с анамнезом системных реакций на инфузии терапевтических белков. Необходим мониторинг признаков и симптомов ИР. Прерывание, снижение скорости или окончательное прекращение в зависимости от серьёзности ИР.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

У пациентов, которым проводится аллогенная ТГСК до или после лечения антителом, блокирующим PD-1/PD-L1, могут возникнуть смертельные и другие серьёзные осложнения.

Осложнения, связанные с трансплантацией, включают сверхострую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), острую РТПХ, хроническую РТПХ, веноокклюзионную болезнь печени (ВОБ) после кондиционирования с пониженной интенсивностью и фебрильный синдром, требующий применения стероидов (без установленной инфекционной причины).

Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на промежуточную терапию между блокадой PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК.

Тщательно следить за пациентами на предмет признаков осложнений, связанных с трансплантацией, и незамедлительно вмешивайтесь

Рассмотреть преимущества и риски лечения антителом, блокирующим PD-1/PD-L1, до или после аллогенной ТГСК.

Эмбрио-фетальная токсичность

При использовании косибелимаба во время беременности может быть нанесён вред плоду. Информировать беременных пациенток о потенциальном риске для плода. Эффективная контрацепция рекомендуется во время и после терапии у женщин репродуктивного возраста.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)