Циклосерин

Циклосерин — антибиотик, выделенный из культур Streptomyces orchidaceus, S.garyphalus, S.lavendulus, противотуберкулёзное средство. Действует бактериостатически или бактерицидно в зависимости от концентрации в очаге воспаления и чувствительности микроорганизмов. Нарушает синтез клеточной стенки, действуя как конкурентный антагонист D-аланина, подавляет ферменты, ответственные за синтез клеточной стенки.

Минимальная подавляющая концентрация по отношению к Mycobacterium tuberculosis составляет 3–25 мг/л на жидкой и 10–20 мг/л и более — на плотной питательной среде. Активен в отношении Rickettsia spp., Treponema spp. в концентрации 10–100 мг/л. Так же активен в отношении Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Mycobacterium avium. Лекарственная устойчивость возникает медленно (после 6 месяцев лечения развивается в 20–60 % случаев).

По активности уступает стрептомицину, изониазиду и фтивазиду, но действует на микобактерий туберкулёза, устойчивых к этим препаратам и пара-аминосалициловой кислоте.

Абсорбция после перорального приёма — 70-90 %. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 3–8 часов. После приёма в дозе 250 мг каждые 12 часов C_max составляет 25–30 мкг/мл.

Практически не связывается с белками плазмы. Хорошо распределяется по тканям и жидкостям организма, включая спинномозговую жидкость, лимфоидную ткань, лёгкие, плевральную и асцитическую жидкости, мокроту, желчь. Проходит гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, проникает в грудное молоко (концентрация в спинномозговой, плевральной жидкости, крови плода и грудном молоке приближается к плазменному уровню).

Частично (35 %) биотрансформируется в печени до неидентифицированных метаболитов.

Период полувыведения (T_½) — 8–12 часов. Выводится главным образом почками (клубочковая фильтрация) в неизменённом виде (66 % в течение 24 часов и ещё 10 % — за следующие 48 часов) и в незначительных количествах с фекалиями. При почечной недостаточности T_½ увеличивается. Повторные приёмы могут сопровождаться кумуляцией.

• Туберкулёз (хронические формы, препарат резерва, в составе комбинированной терапии);
• атипичные микобактериальные инфекции (в том числе вызванные Mycobacterium avium), инфекции мочевыводящих путей.

• Гиперчувствительность;
• эпилепсия;
• депрессия;
• выраженное возбуждение;
• психоз;
• тяжёлая почечная недостаточность;
• алкоголизм.

• Беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения циклосерина при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков тератогенности. Пересекает плаценту.

При беременности следует применять только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения циклосерина в период грудного вскармливания не проведено. Проникает в грудное молоко.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Внутрь взрослым начальная доза — 500 мг в сутки с интервалом 12 часов, под контролем уровня циклосерина в крови, максимальная суточная доза — 1 г; у детей начальная доза — от 10 мг/кг в сутки, затем доза изменяется в зависимости от уровня циклосерина в крови и терапевтического эффекта.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, бессонница или сонливость, «кошмарные» сновидения, тревожность, раздражительность, снижение памяти, парестезии, периферический неврит, тремор, эйфория, депрессия, суицидальная настроенность, психоз, эпилептиформные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Обострение хронической сердечной недостаточности у больных, принимавших от 1 до 1,5 г циклосерина в сутки.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, изжога, диарея. Аллергические реакции (кожная сыпь, зуд), мегалобластная анемия и увеличение уровня аминотрансфераз печени, тошнота, изжога, диарея в особенности у пожилых больных с ранее существовавшими заболеваниями печени.

Прочие

Лихорадка, усиление кашля.

Острая передозировка наблюдается при применении циклосерина пациентами с нарушенной функцией почек или при приёме внутрь более 1 000 мг/сут. Явления передозировки могут наблюдаться при концентрации циклосерина в плазме крови 25–30 мкг/мл.

Симптомы

Головная боль, головокружение, спутанность сознания, повышенная раздражительность, парестезии, психоз, дизартрия, периферический парез, судороги, кома.

Лечение симптоматическое и поддерживающее

Активированный уголь, противосудорожные препараты. Для снижения абсорбции препарата более предпочтительно использовать активированный уголь, нежели индукцию рвоты и промывание желудка. Для профилактики нейротоксических эффектов вводят пиридоксин в дозе 200–300 мг/сут. препараты бензодиазепинового ряда (диазепам). При проведении гемодиализа циклосерин выводится из крови, но при этом не исключается риск развития угрожающей жизни интоксикации.

Снижает резистентность к изониазиду, стрептомицину и аминосалициловой кислоте.

Усиливает нейротоксическое действие этионамида.

Этанол увеличивает риск развития эпилептических припадков.

Изониазид усиливает токсическое действие препарата на центральную нервную систему. Пациенты, получающие циклосерин и изониазид, должны находиться под контролем врача относительно признаков токсического действия на центральную нервную систему (например: сонливость, головокружение).

Увеличивает скорость выведения пиридоксина почками (может вызывать развитие анемии и периферического неврита, требуется увеличение дозы пиридоксина).

Перед началом терапии циклосерином необходимо выделить культуры микроорганизмов и определить чувствительность штаммов к данному препарату. В случае туберкулёзной инфекции необходимо определить чувствительность штамма к другим противотуберкулёзным препаратам.

Лечение циклосерином необходимо отменить или следует уменьшить дозу, если у пациента развиваются аллергический дерматит или симптомы поражения центральной нервной системы, а именно: головная боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания, тремор, периферические парезы, дизартрия, судороги и психоз. Ввиду низкого терапевтического индекса циклосерина опасность развития судорог увеличивается у больных хроническим алкоголизмом.

Отравление обычно наблюдается при концентрациях препарата в крови более 30 мг/л, что может быть результатом передозировки или нарушенного клиренса почек. При приёме препарата следует контролировать гематологические показатели, функцию почек (концентрацию креатинина и азота мочевины в крови), концентрацию препарата в крови и функцию печени.

При лечении пациентов со сниженной функцией почек, принимающих суточную дозу более 500 мг и у которых предположительно обнаруживаются признаки и симптомы передозировки, уровень препарата в крови необходимо контролировать, по крайней мере, один раз в неделю. Дозу необходимо корректировать таким образом, чтобы поддерживать уровень препарата в крови ниже 30 мг/л. Для профилактики симптомов поражения центральной нервной системы, в частности, судорог, состояния возбуждения или тремора, возможно использование противосудорожных или седативных препаратов. Пациенты, получающие более 500 мг циклосерина в сутки, должны находиться под непосредственным наблюдением врача из-за возможного развития подобных симптомов. Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно, назначая в период лечения глутаминовую кислоту по 500 мг 3–4 раза в сутки (до еды), и ежедневным внутримышечным введением натриевой соли АТФ (1 мл 1 % раствора), а также пиридоксина в дозе 200–300 мг/сут. Для профилактики побочных нейротоксических эффектов назначают психотропные препараты бензодиазепинового ряда диазепам (5 мг) или феназепам (1 мг) на ночь, а также пирацетам в дозе 800 мг 2 раза в сутки.

В некоторых случаях применение циклосерина может вызвать развитие недостаточности витамина B₁₂ и/или фолиевой кислоты, мегалобластной и сидеробластной анемий. В случае возникновения анемии во время лечения необходимо провести соответствующее обследование и лечение пациента.

Следует ограничить психическое напряжение пациентов и исключить возможные факторы перегрева (пребывание на солнце с непокрытой головой, горячий душ).

В связи с быстрым развитием устойчивости при монотерапии циклосерином рекомендуется его сочетание с другими противотуберкулёзными средствами.

В период лечения рекомендуется отказаться от управления транспортными средствами, механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  J04AB01

• Фармакологическая группа

  Прочие антибиотики

• Коды МКБ 10

  A15–A19 Туберкулёз

  A15 Туберкулёз органов дыхания, подтверждённый бактериологически и гистологически

  A17.0 Туберкулёзный менингит (G01*)

  A18 Туберкулёз других органов

  A31.0 Лёгочная инфекция, вызванная Mycobacterium

  N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)