Цитарабин

Цитарабин — противоопухолевое средство, относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и обладает антилейкозной активностыо. Нуклеозид, отличающийся от природных нуклеозидов — цитидина и дезоксицитидина — тем, что углеводная часть молекулы цитарабина вместо рибозы и дезоксирибозы содержит арабинозу. Биохимический механизм действия связан с ингибированием синтеза ДНК-полимеразы, включением цитарабина в ДНК и РНК. Противолейкозную активность приобретает после фосфорилирования, которое наиболее интенсивно протекает в миелобластах, лимфобластах, лимфоцитах, в меньшей степени — в гранулоцитах, эритроцитах, тромбоцитах. Обладает иммунодепрессивными свойствами.

При быстром внутривенном введении цитарабин лишь в умеренных количествах проникает через гематоэнцефалический барьер, однако после непрерывной внутривенной инфузии концентрация в спинномозговой жидкости достигает 40–50 % стационарной концентрации в плазме. Связывание с белками составляет 15 %. Быстро метаболизируется путём дезаминирования в крови и тканях, особенно в печени, и в минимальных количествах в спинномозговой жидкости. Период полувыведения (T_½) характеризуется индивидуальными различиями. Выводится почками, менее 10 % в неизменённом виде.

• Острый миелолейкоз у детей и взрослых (для индукции ремиссии и поддерживающей терапии самостоятельно или в составе комбинированной терапии);
• острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых (для индукции ремиссии и поддерживающей терапии самостоятельно или в составе комбинированной терапии);
• хронический миелолейкоз (бластный криз);
• неходжкинская лимфома у детей и взрослых (в составе комбинированной терапии);
• лимфогранулематоз, миелодиспластический синдром;
• карциноматозный менингит, острый нейролейкоз у детей и взрослых (интратекальное применение).

• Гиперчувствительность;
• беременность;
• грудное вскармливание.

• Угнетение функции костного мозга (вследствие лучевой или химиотерапии, в том числе в анамнезе);
• инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками;
• недостаточность функции печени и почек (в связи с повышением риска развития нейротоксичности, особенно при проведении высокодозной терапии);
• острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай);
• грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжёлых осложнений и генерализации процесса);
• заболевания с повышенным риском развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения цитарабина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности, аномального развития мозжечка и эмбриотоксичности.

Цитарабин может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения цитарабином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего цитарабин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если цитарабин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение цитарабина у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения цитарабина в период грудного вскармливания не проведено. Неизвестно, проникает ли цитарабин в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён. Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения следует применять надёжные методы контрацепции.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочные реакции, вызванные цитарабином, зависят от дозировки, способа введения и длительности терапии.

Со стороны системы кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7–9 дню. Затем следует кратковременный подъём с максимумом на 12 день. При втором и более глубоком снижении минимальное количество лейкоцитов отмечается в 15–24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню, минимум наступает между 12–15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (полости рта и прямой кишки, реже — пищевода). Тошнота и рвота наиболее часто возникают вслед за быстрым внутривенным введением. При применении высоких доз (2–3 г/м²) изъязвления желудочно-кишечного тракта могут носить тяжёлый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы

Нарушение функции печени, желтуха. При высокодозной терапии — нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис и абсцесс печени.

Сообщалось также об отдельных случаях развития тромбоза печёночных вен (синдром Бадда-Киари), а также панкреатита при проведении терапии высокими дозами цитарабина в комбинации с другими препаратами.

Со стороны нервной системы

Неврит, нейротоксичность, головная боль, головокружение. Нарушения со стороны центральной нервной системы в основном отмечаются при проведении терапии высокими дозами, при этом преимущественно выявляются расстройства функций головного мозга и мозжечка (нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания), включая изменения личности, сонливость, кому. Нарушения со стороны центральной нервной системы обычно носят обратимый характер. Также сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной нейропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения препарата отмечались тошнота, рвота, головокружение и лихорадка. Эти жалобы могут также быть обусловлены люмбальной пункцией. Может также проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями доз. Были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, а также параплегии и слепоты после интратекального введения цитарабина.

Со стороны опорно-двигательной системы

При применении в высоких дозах наблюдались миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей. Описан также случай рабдомиолиза.

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, выраженное слезотечение), кератит. При лечении высокими дозами могут возникнуть обратимые язвенный кератит и геморрагический конъюнктивит, расстройства зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем

Транзиторная аритмия, кардиомиопатия (в том числе фатальная, при использовании цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом), перикардит, боль в горле, одышка, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит (средние дозы — 1 г/м²), прогрессирующий респираторный дистресс-синдром, приводящий к отеку лёгких и кардиомегалии с возможным смертельным исходом (высокие дозы цитарабина).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия или уратная нефропатия.

Со стороны кожи и кожных придатков

Зуд, сыпь (пятнисто-папулезная и уртикарная), появление пигментных пятен на коже, изъязвление кожи, алопеция. Существуют редкие сообщения о тяжёлой кожной сыпи, приводящей к десквамации. Местные реакции: воспаление подкожной жировой клетчатки в месте инъекции.

Инфекционные осложнения

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные инфекции любой локализации (в том числе сепсис), обычно лёгкой или средней степени тяжести, но могут быть тяжёлыми и иногда фатальными (их развитие обусловлено снижением иммунитета).

Цитарабиновый синдром

Лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание. Эти симптомы обычно появляются через 6–12 часов после введения препарата.

Установлено, что глюкокортикостероиды эффективны для лечения или предупреждения развития этого синдрома.

Прочие

Лихорадка, тромбофлебит, аллергические реакции (в том числе анафилаксия, крапивница, отёк), отдельные случаи развития синдрома неадекватной выработки антидиуретического гормона.

Внутривенное капельное введение 4,5 г/м² каждые 12 часов на протяжении 12 суток приводит к необратимому поражению центральной нервной системы, несовместимому с жизнью.

Симптомы

При хронической передозировке возможны массивные кровотечения вследствие тяжёлой супрессии костного мозга, развитие опасных для жизни инфекций, проявление нейротоксичности.

Лечение

Симптоматическое, специфического антидота не существует.

Возможен синергический цитотоксический эффект с метотрексатом. Тормозит всасывание дигоксина в желудочно-кишечном тракте.

Повышен риск инфекции при одновременном применении с другими иммунодепрессантами (азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, глюкокортикоиды).

Снижает противоподагрическую эффективность аллопуринола, колхицина и сульфинпиразона.

Препараты, вызывающие миелосупрессию, усиливают обусловленную цитарабином лейкопению и/или тромбоцитопению.

При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, инактивированных вакцин — снижение выработки противовирусных антител.

Фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, фторурацилом, оксациллином, пенициллином, метилпреднизолоном.

Контроль картины костного мозга продолжают и после исчезновения бластных клеток из периферической крови.

Снижение количества лейкоцитов после 5-дневной терапии носит двухфазный характер. Независимо от исходного количества лейкоцитов, дозы или схемы применения в первые 24 часа отмечается первоначальное снижение их количества, а необходимая депрессия кроветворения достигается к 7–9 дню. Затем до 12 дня следует кратковременный подъём количества лейкоцитов и последующее повторное, более глубокое их снижение с максимумом депрессии кроветворения к 15–24 дню. В последующие 10 дней число лейкоцитов быстро возрастает выше исходного содержания. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню, а минимум наступает между 12–15 днями, в последующие 10 дней их количество быстро возрастает до содержания, выше исходного. В случае, когда число тромбоцитов снижено до 50 тыс./мкл или гранулоцитов — до 1 тыс./мкл, ставят вопрос о прекращении или видоизменении терапии. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться после отмены препарата и достигать минимальных значений через 12–24 дня. Терапию возобновляют в случаях появления отчётливых признаков восстановления костного мозга и наличия показаний, не дожидаясь нормализации периферической крови.

В период лечения, особенно при наличии большого количества бластных клеток или при большой массе опухоли (лимфома), необходимо проводить обязательную лекарственныю профилактику гиперурикемии и обеспечить достаточное потребление жидкости.

У всех пациентов, получающих цитарабин, необходим периодический контроль функции печени и почек.

Вакцинация пациентов, которым проводится терапия цитарабином, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача, проводящего терапию цитарабином. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 месяцев до 1 года.

Цитарабин выводится из организма при гемодиализе. Поэтому пациентам, находящимся на диализе, не следует вводить цитарабин непосредственно до и во время проведения диализа.

С целью уменьшения тошноты и рвоты, возникающих на фоне быстрого внутривенного введения больших доз препарата и продолжающихся в течение нескольких часов после инъекции, рекомендуют вводить препарат путём длительных инфузий. При проведении высокодозной терапии не рекомендуют пользоваться растворителем, содержащим бензиловый спирт. При случайном попадании препарата на кожу следует промыть её проточной водой с мылом.

Данные о влиянии терапии цитарабином на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, поскольку во время проведения терапии цитарабином могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к управлению автомобилем и на работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к действию препарата в указанных выше ситуациях.

• АТХ

  L01BC01

• Фармакологическая группа

  Антиметаболиты

• Коды МКБ 10

  C81 Злокачественное новообразование болезнь ходжкина [лимфогранулёматоз]

  C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

  C83 Диффузная неходжкинская лимфома

  C85.9 Hеходжкинская лимфома неуточнённого типа

  C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

  C91.9 Лимфоидный лейкоз неуточнённый

  C92.0 Острый миелоидный лейкоз

  C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

  C92.4 Острый промиелоцитарный лейкоз

  C92.9 Миелоидный лейкоз неуточнённый

  C93.0 Острый моноцитарный лейкоз

  C94.0 Острая эритремия и эритролейкоз

  D46 Миелодиспластические синдромы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)