Дабрафениб + Траметиниб

Комбинированный препарат, обладает противоопухолевым действием.

Дабрафениб

Мощный селективный конкурирующий с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями концентрации полумаксимального ингибирования IC₅₀ для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D, составляющими 0,65; 0,5 и 1,84 нмоль/л соответственно.

Онкогенные мутации гена ВRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев).

Наиболее часто наблюдающиеся мутации гена BRAF — V600E и V600K составляют 95 % мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC₅₀ для которых составляет 5 и 3,2 нмоль/л соответственно.

Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Траметиниб

Обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митоген-активированных регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (MEK1) и 2 (MEK2). Белки MEK являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует MEK и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию MEK, вызванную геном BRAF, и ингибирует активность MEK-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Дабрафениб + Траметиниб

При комбинированном применении дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, B-Raf и MEK. Применение этих препаратов в комбинации обеспечивает эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала. Комбинированное применение дабрафениба и траметиниба оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией BRAF in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы, несущих мутацию BRAF V600.

Фармакодинамические свойства

Дабрафениб

Дабрафениб подавляет нижележащий фармакодинамический маркер (фосфорилированную ERK-киназу) в клетках меланомы, несущих мутацию BRAF V600, как in vitro, так и у животных. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 дабрафениб подавляет активность фосфорилированной ERK-киназы по отношению к исходному уровню.

Траметиниб

Траметиниб снижает активность фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы. У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути MEK.

Дабрафениб

Всасывание

Максимальная плазменная концентрация дабрафениба (С_max) после приёма внутрь достигается в среднем через 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при приёме внутрь составляет 95 %. Экспозиция дабрафениба (С_mах и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»)) увеличивается пропорционально дозе после однократного приёма внутрь в диапазоне доз от 12 мг до 300 мг, однако при повторном приёме 2 раза в сутки экспозиция увеличивается менее, чем пропорционально дозе. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счёт индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приёма дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое С_mах, AUC_(0–T) и концентрация перед приёмом очередной дозы (С_T) составили 1 478 нг/мл, 4 341 нг × час/мл и 26 нг/мл соответственно.

При приёме во время еды биодоступность дабрафениба снижается (С_mах и AUC уменьшаются на 51 % и 31 % соответственно), всасывание замедляется по сравнению с приёмом дабрафениба в капсулах натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Кажущийся объём распределения составляет 70,3 л. Объём распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения микродозы составляет 46 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Далее возможно неферментативное декарбоксилирование карбоксидабрафениба с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб выводится с желчью и через почки. Дезметилдабрафениб может также образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21–22 часа). После повторного приёма дабрафениба соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба соответственно. Исходя из экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после внутривенного введения микродозы составляет 2,6 часов. Конечный период полувыведения дабрафениба после приёма внутрь составляет 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составляет 12 л/ч. Клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели при приёме 2 раза в сутки. Основным путём после перорального применения является выведение через кишечник (71 % дозы, меченной радиоактивной меткой), почками выводится лишь 23 % дозы, меченной радиоактивной меткой.

Траметиниб

Всасывание

Медиана времени достижения максимальной концентрации траметиниба после приёма внутрь составляет 1,5 часа. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приёма в виде таблеток в дозе 2 мг составляет 72 % по сравнению с таковой после внутривенного введения. Увеличение экспозиции траметиниба (С_mах и AUC) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки среднее геометрическое С_mах, AUC и концентрация перед приёмом очередной дозы составляли 22,2 нг/мл, 370 нг × ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно с низким отношением максимальной к минимальной концентрации (1,8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (<28 %). После применения траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение С_mах и AUC на 70 % и 10 % соответственно по сравнению с данными показателями после приёма натощак.

Распределение

Траметиниб на 97,4 % связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (5 мкг) объём распределения траметиниба составляет 1 060 л.

Метаболизм

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, деацетилирования с моноокислением. Деацитилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (то есть, карбоксилэстераза lb, 1c и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

После применения однократной дозы меченого [¹⁴С]-траметиниба около 50 % циркулирующего радиоактивного вещества представлено исходным соединением. Однако, исходя из профиля метаболитов после многократного применения траметиниба, ≥75 % связанного с препаратом вещества в плазме представлено исходным соединением.

Выведение

Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127 часов (5,3 дня) после применения однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3,21 л/ч.

После приёма внутрь однократной дозы траметиниба. меченного радиоактивной меткой, в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50 %) в связи с длительным периодом полувыведения. Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (>80 % радиоактивности обнаружено в фекалиях) и в небольшой степени почками (<19 %). Исходное соединение составляло менее 0,1 % выведенной почками дозы.

Дабрафениб + траметиниб

Многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2 мг один раз в сутки приводило к увеличению Сmах и AUC дабрафениба на 16 % и 23 % соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12 %.

Особые группы пациентов

Дабрафениб

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях у 65 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (согласно классификации Национального института рака, NCI) с помощью популяционного анализа. У данных пациентов клиренс дабрафениба после приёма внутрь незначительно отличался от клиренса дабрафениба у лиц с нормальной функцией печени (различия 4 %). Кроме того, нарушение функции печени лёгкой степени не оказывало значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме крови. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика дабрафениба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 233 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ (скорость клубочковой фильтрации) 60–89 мл/мин/1,73 м₂) и 30 пациентов с нарушением функции почек средней степени (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м₂). У данных пациентов нарушение функции почек оказывало слабое и клинически незначимое влияние на клиренс дабрафениба после приёма внутрь (<6 % у пациентов обеих категорий). Нарушение функции почек слабой или средней степени не оказывало влияния на концентрацию гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови. Данные о применении дабрафениба у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени отсутствуют.

Дети

Применение дабрафениба у пациентов младше 18 лет не изучено.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст старше 75 лет является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба в плазме крови с 40 % увеличением экспозиции по сравнению с аналогичными показателями у пациентов моложе 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при применении внутрь; масса тела также влияет на объём распределения после приёма внутрь и клиренс распределения. Данные фармакокинетические различия не расценены как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Траметиниб

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 64 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени тяжести (согласно классификации NCI). У данных пациентов клиренс траметиниба после приёма внутрь незначительно отличался от клиренса траметиниба у лиц с нормальной функцией печени. Нет данных фармакокинетики у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи малым участием почек в выведении траметиниба. Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба (<6 % в обеих группах). Нет данных фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени.

Дети

Применение траметиниба у пациентов младше 18 лет не изучено.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику траметиниба.

Нерезектабельная или метастатическая меланома с мутацией гена BRAF V600.

• Повышенная чувствительность к дабрафенибу, траметинибу;
• окклюзия вен сетчатки;
• меланома с «диким» типом гена BRAF;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Нарушения функции печени средней и тяжёлой степени;
• нарушения функции почек тяжёлой степени;
• заболеваниям, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Применение при беременности

Контролируемые клинические исследования по применению комбинации Дабрафениб + Траметиниб не проводились.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Дабрафениб

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дабрафениба при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили тератогенность и эмбриотоксичность дабрафениба.

В период лечения дабрафенибом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если дабрафениб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение дабрафениба во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дабрафениба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно проникает ли дабрафениб в материнское молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

Специальных исследований по изучению степени влияния на фертильность человека не проведено.

Эксперименты на животных выявили нежелательные явления у мужских и женских особей.

Перед началом лечения мужчинам рекомендуется воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения дабрафенибом.

Траметиниб

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения траметиниба при беременности не проведено.

Эксперименты на животных с применением траметиниба выявили признаки репродуктивной токсичности.

Траметиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения и в течение 4 месяцев после отмены траметиниба. Если траметиниб в комбинации с дабрафенибом или без него применяется во время беременности, или если беременность наступила в период приёма траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста, которые получают лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует сообщить, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем необходимо использовать альтернативный метод контрацепции, например барьерные методы.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения траметиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно проникает ли траметиниб в материнское молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

Данные о влиянии траметиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека. Перед началом лечения мужчинам рекомендуется воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения препаратом.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, признаков токсичности, схемы терапии и лекарственной формы.

Безопасность терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом была оценена в 2 рандомизированных исследованиях фазы III у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые получали траметиниб в дозе 2 мг внутрь 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг внутрь 2 раза в сутки. Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции (≥20 %), возникшие при комбинированной терапии траметинибом и дабрафенибом, включают лихорадку, утомляемость, тошноту, головную боль, озноб, диарею, сыпь, артралгию, артериальную гипертензию, рвоту и кашель.

Ниже указаны нежелательные реакции, зарегистрированные при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом в рамках рандомизированного двойного слепого исследования фазы III MEK115306 (N=209), а также (через «/») объединённые данные по безопасности (N=559), полученные в исследовании MEK115306 (N=209) и в рамках рандомизированного открытого исследования фазы III MEK116513 (N=350).

Частота встречаемости была определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекции мочевыводящих путей — очень часто/часто; назофарингит — очень часто/очень часто; панникулит — часто/часто; фолликулит — часто/часто; паронихия; пустулёзная сыпь — часто/часто.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома — часто/часто; папиллома, в том числе папиллома кожи — часто/часто; себорейный кератоз — часто/часто; акрохордон (мягкая бородавка) — часто/нечасто; новый случай первичной меланомы — нечасто/нечасто.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — очень часто/часто; анемия — часто/часто; тромбоцитопения — часто/часто; лейкопения — часто/часто.

Со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — нечасто/нечасто.

Со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита — очень часто/очень часто; обезвоживание — часто/часто; гипергликемия — часто/часто; гипонатриемия — часто/часто; гипофосфатемия — часто/часто.

Со стороны нервной системы

Головная боль — очень часто/очень часто; головокружение — очень часто/очень часто.

Со стороны органа зрения

Нечёткость зрения — часто/часто; нарушение зрения — часто/часто; хориоретинопатия — нечасто/нечасто; увеит — нечасто/нечасто; отслойка сетчатки — нечасто/нечасто; периорбитальный отёк — нечасто/нечасто.

Со стороны сердца

Снижение фракции выброса — часто/часто; дисфункция левого желудочка — не зарегистрировано/нечасто; сердечная недостаточность — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны сосудов

Гипертензия — очень часто/очень часто; кровотечение — очень часто/очень часто.

Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжёлые кровотечения, определённые как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.

Гипотензия — часто/часто; лимфатический отёк — нечасто/нечасто.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — очень часто/очень часто; одышка — часто/часто; пневмонит — нечасто/нечасто; интерстициальная лёгочная болезнь — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны пищеварительного тракта

Боль в животе — очень часто/очень часто; запор — очень часто/очень часто; диарея — очень часто/очень часто; тошнота — очень часто/очень часто; рвота — очень часто/очень часто; сухость во рту — часто/часто; стоматит — часто/часто; панкреатит — нечасто/нечасто.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы — очень часто/очень часто; повышение активности аспартатаминотрансферазы — очень часто/очень часто; повышение активности щелочной фосфатазы в крови — часто/часто; повышение активности гамма-глутамил-трансферазы — часто/часто.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Сухость кожи — очень часто/очень часто; зуд — очень часто/очень часто; сыпь — очень часто/очень часто; акнеформный дерматит — очень часто/часто; эритема — часто/часто; актинический кератоз — часто/часто; ночная потливость — часто/часто; гиперкератоз — часто/часто; алопеция — часто/часто; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — часто/часто; гипергидроз — часто/часто; повреждения кожи — часто/часто; панникулит — часто/часто; поверхностные трещины на коже — часто/часто.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Артралгия — очень часто/очень часто; миалгия — очень часто/очень часто; боль в конечностях — очень часто/очень часто; мышечные спазмы — часто/часто; повышение активности креатинфосфокиназы в крови — часто/часто; рабдомиолиз — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — нечасто/часто; нефрит — нечасто/нечасто; острая почечная недостаточность — не зарегистрировано/нечасто.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Утомляемость — очень часто/очень часто; периферический отёк — очень часто/очень часто; лихорадка — очень часто/очень часто; озноб — очень часто/очень часто; астения — очень часто/очень часто; воспаление слизистых оболочек — часто/часто; гриппоподобный синдром часто/часто; отёк лица — часто/часто.

Дабрафениб

На сегодняшний день данные о передозировке дабрафенибом крайне ограничены. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение

Специфический антидот дабрафениба неизвестен. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациента следует корректировать в соответствии с клиническими проявлениями

или рекомендациями национального токсикологического центра.

Траметиниб

В клинических исследованиях случаев применения траметиниба в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований оценено применение траметиниба внутрь в дозе до 4 мг 1 раз в сутки и нагрузочная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 2-х последовательных дней.

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке траметинибом не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим контролем состояния. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Влияние других препаратов на дабрафениб

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Совместный приём кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 % и 47 %, соответственно. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба, соответственно. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, саквинавир, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир, телитромицин) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с дабрафенибом.

Препараты, которые влияют на pH желудочного сока

Препараты, которые изменяют pH верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты H₂-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность. Однако клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих pH желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. При одновременном применении дабрафениба и ингибитора протонной помпы, антагониста H₂-рецепторов или антацида системная экспозиция дабрафениба может снижаться, и влияние на эффективность дабрафениба в данном случае не установлено.

Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем

In vitro дабрафениб является ингибитором человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1B1 и ОАТР1ВЗ, и клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины. Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, основываясь на данных, полученных в ходе клинических исследований, риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы; однако, с учётом клинической экспозиции, риск лекарственного взаимодействия минимален.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства

Дабрафениб усиливает CYP3A4 и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу, а также может увеличить активность переносчиков (например, Р-гликопротеина (P-gp)). При совместном приёме с дабрафенибом AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) и S-варфарина (субстрат CYP2C9) уменьшается. Комбинированное применение дабрафениба и лекарственных препаратов, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных препаратов. Ожидается, что число затрагиваемых лекарственных препаратов будет большим; однако интенсивность взаимодействия может быть различной. Группы затрагиваемых лекарственных препаратов могут включать, но не ограничиваться, следующими: анальгетики (например, фентанил, метадон); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин); противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизируемые CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Траметиниб

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия.

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, и белки-переносчики

Исходя из данных in vitro и in vivo. траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами цитохрома или белками-переносчиками.

In vitro траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. In vitro траметиниб является ингибитором изоферментов CYP2C8. CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором белков-переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1B1, ОАТР1В3, Pgp и BCRP. Однако, исходя из малой дозы и малой системной экспозиции траметиниба в клинической практике по сравнению с in vitro, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих изоферментов или белков-переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не оказывало клинически значимого влияния на С_mах и AUC дабрафениба, субстрата для CYP2C8 или CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других лекарственных препаратов на траметиниб

Данные, in vitro и in vivo, указывают на то, что другие препараты, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб деацетилируется карбоксилэстеразами и возможно другими гидролитическими ферментами. По данным клинических исследований маловероятно развитие лекарственного взаимодействия, опосредованного карбоксилэстеразами. Изоферменты системы цитохрома (CYP) играют незначительную роль в выведении траметиниба. Траметиниб не является субстратом для белков- переносчиков BCRP, ОАТР1B1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом Pgp, однако вероятность клинически значимого влияния ингибирования Pgp на траметиниб маловероятна, учитывая выраженную способность последнего к пассивному проникновению и его высокую биодоступность. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении. После повторного одновременного применения траметиниба с дабрафенибом, индуктором изофермента CYP3A4, С_mах и AUC траметиниба соответствовали экспозиции при его применении в монотерапии, что свидетельствует, что индуктор изофермента CYP3A4 не оказывает влияние на экспозицию траметиниба. Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило увеличению С_mах и AUCдабрафениба на 16 % и 23 % соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12 %.

Указанные изменения С_mах и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми.

Пищевое взаимодействие

Поскольку при одновременном приёме с пищей всасывание траметиниба меняется, траметиниб следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приёма пищи.

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации ВRAF V600

Безопасность и эффективность траметиниба у пациентов с отсутствием мутации BRAF V600 не изучена.

Дабрафениб

Лихорадка

У пациентов, получавших дабрафениб как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом, отмечалось появление лихорадки, при этом данная нежелательная реакция отмечалась чаще при применении комбинированного лечения. При применении дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц комбинированной терапии, при этом приблизительно у ⅓ пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжёлых эпизодов лихорадки следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжёлой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы дабрафениба и/или приостановлением терапии с применением поддерживающей терапии.

Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК)

У пациентов, получавших дабрафениб, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с траметинибом. сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи (в том числе классифицированных как кератоакантома и смешанная кератоакантома). При монотерапии дабрафенибом возникновение плоскоклеточного рака кожи отмечено у 10 % пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления этого заболевания составила 8 недель. При комбинированной терапии (дабрафениб + траметиниб) возникновение плоскоклеточного рака кожи отмечено у 3 % пациентов, при этом медиана времени до возникновения первого проявления этого заболевания составила от 20 до 32 недель. Более чем у 90 % пациентов с плоскоклеточным раком кожи, возникшем на фоне применения дабрафениба, лечение препаратом было продолжено без коррекции дозы. Следует оценить состояние кожных покровов перед началом лечения препаратом с последующим контролем каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Следует продолжить контроль состояния кожных покровов каждые 2–3 месяца на протяжении 6 месяцев после окончания терапии препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии.

При подтверждении диагноза плоскоклеточного рака кожи следует провести хирургическое лечение поражённого участка, терапию препаратом следует продолжить без коррекции дозы. Следует проинструктировать пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникновении новых очагов поражения на коже.

Новые очаги первичной меланомы

Сообщалось о возникновении новых очагов первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. В клинических исследованиях данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали коррекции лечения, кроме резекции поражённого участка. Необходим регулярный контроль состояния кожных покровов (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).

Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования некожной локализации

In vitro наблюдалась парадоксальная активация MAP-киназного сигнального каскада в клетках с «диким» типом BRAF с RAS мутацией, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Пациентам, получающим терапию препаратом, следует обеспечить клинически соответствующее наблюдение. При выявлении злокачественного новообразования иной локализации, несущего RAS-мутацию, у пациента, получающего терапию дабрафенибом, лечение препаратом следует продолжить, исходя из оценки соотношения польза/риск. Коррекции дозы траметиниба в случае комбинированной терапии не требуется. Следует продолжить контроль состояния пациента с целью выявления вторичных/рецидивирующих RAS положительных злокачественных новообразований иной локализации на период до 6 месяцев после отмены терапии дабрафенибом или вплоть до начала иной противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Менее чем у 1 % пациентов, получающих дабрафениб в клинических исследованиях, отмечено развитие панкреатита. В одном из случаев состояние возникло при применении первой дозы дабрафениба с повторным возникновением при повторном применении дабрафениба в уменьшенной дозе. Необходимо немедленно обследовать пациента с жалобами на боль в животе неясной этиологии с определением активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать пациента при возобновлении терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита на фоне лечения препаратом.

Увеит

Наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза) на фоне терапии препаратом. Необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в глазу у пациентов, получающих препарат.

Удлинение интервала QT

Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc, превышающее 60 мсек, наблюдалось у 3 % пациентов, получавших лечение дабрафенибом (отмечен один случай удлинения интервала QTc >500 мсек). Не рекомендовано применение дабрафениба у пациентов с нарушением водно-электролитного баланса (в том числе содержания магния), не поддающегося коррекции, синдромом удлинения интервала QT, а также у пациентов, получающих препараты, способные удлинять интервал QT.

Следует провести электрокардиографическое исследование, а также определить содержание электролитов (в том числе, содержания магния) перед началом терапии препаратом, а также через 1 месяц после её начала и после любой коррекции дозы дабрафениба.

В дальнейшем контроль рекомендован, в частности, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжёлой степени ежемесячно на протяжении первых 3 месяцев лечения, а затем — каждые 3 месяца или чаще, в соответствии с клиническими показаниями. У пациентов с длиной интервала QTc >500 мсек не следует начинать терапию препаратом. При увеличении интервала QTc >500 мсек на фоне терапии дабрафенибом следует временно приостановить лечение, провести коррекцию водно-электролитного баланса (в том числе содержания магния) и скорректировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например, застойная сердечная недостаточность, брадикардия). Лечение дабрафенибом следует возобновить в сниженной дозе (см. таблицу 2) после укорочении интервала QTc до значения <500 мсек. Следует полностью прекратить лечение препаратом при увеличении интервала QTc >500 мсек с увеличением более чем на 60 мсек, от исходного значения.

Гипергликемия

При применении дабрафениба отмечалось развитие гипергликемии. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени, по данным лабораторных исследований составила 6 % у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы.

При лечении дабрафенибом у пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить рутинный контроль концентрации глюкозы в сыворотке крови. Пациентам следует сообщать лечащему врачу о симптомах гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объёма и частоты мочеиспусканий.

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеиазы

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, увеличивает риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный контроль состояния пациентов с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.

Траметиниб

Снижение фракции выброса левого желудочка, дисфункция левого желудочка

В клинических исследованиях у пациентов, получавших траметиниб, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка, у пациентов, получавших лечение траметинибом в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 4–5 месяцев. У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять траметиниб следует с осторожностью. У всех пациентов фракцию выброса левого желудочка следует оценить перед началом терапии препаратом, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.

Артериальная гипертензия

При применении траметиниба у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без неё были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Следует измерять артериальное давление перед началом терапии препаратом, и контролировать далее во время лечения, при необходимости следует контролировать артериальную гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ)/пневмонит

В клинических исследованиях у 2,4% пациентов, получавших лечение траметинибом, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней). Следует отменить лечение препаратом до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приёмом траметиниба, лечение препаратом следует прекратить.

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших траметиниб, были описаны случаи рабдомиолиза, в некоторых случаях пациенты могли продолжать приём препарата. В более тяжёлых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.

Нарушение зрения

При применении траметиниба отмечалось развитие нарушений зрения, включая хориоретинопатию, отслойку пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вен сетчатки. В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечёткость зрения, снижение остроты зрения, и другие явления со стороны органа зрения. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с окклюзией вен сетчатки в анамнезе. Перед началом лечения препаратом следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию препаратом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение препаратом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки глаза. У пациентов с окклюзией вен сетчатки лечение препаратом следует полностью прекратить.

Кожная сыпь

В клинических исследованиях кожная сыпь наблюдалась приблизительно у 60 % пациентов, получавших монотерапию траметинибом и у 30 % пациентов, получавших комбинированное лечение с дабрафенибом. В большинстве случаев кожная сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Тромбоз глубоких вен/тромбоэмболия лёгочной артерии

Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии могут развиваться при монотерапии траметинибом или комбинированном лечении с дабрафенибом. В случае возникновения симптомов тромбоэмболии лёгочной артерии или тромбоза глубоких вен следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением траметиниб были отмечены нежелательные явления со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения препаратом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.

Исследований, посвящённых влиянию дабрафениба и траметиниба на способность управлять транспортными средствами и механизмами, не проводилось. Исходя из фармакологических свойств дабрафениба и траметиниба какое-либо негативное влияние на деятельность такого рода маловероятно. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль токсичности дабрафениба и траметиниба.

• АТХ

  L01XE

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Коды МКБ 10

  C43 Злокачественная меланома кожи

  C43.8 Зл.меланома кожи,выход.за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)