Дакарбазин

Дакарбазин обладает противоопухолевым, цитостатическим, иммунодепрессивным и алкилирующим действием.

Дакарбазин — это противоопухолевый препарат алкилируюшего действия, по химическому составу представляющее собой 5-(3.3-диметил-1-триазено)-имидазол-4 -карбоксамид. Препарат становится активным после метаболизма в печени. Предполагают, что существует три пути механизма действия дакарбазина: алкилирование за счёт ионов карбония, угнетение пуриновых оснований и взаимодействие с SH группами. Дакарбазин фазонеспецифичен.

Максимальная плазменная концентрация обычно достигается сразу после внутривенного введения препарата. Связь с белками плазмы около 5 %. Плохо растворим в жирах, проникает через гематоэнцефалический барьер в незначительных количествах, в спинномозговой жидкости обнаруживается 1/17 часть плазматической концентрации. Нет данных о проникновение дакарбазина в плаценту и материнское молоко.

Период полувыведения двухфазный: α-фаза около 20 минут β-фаза около 5 часов, при нарушении функций печени или почек эти показатели составляют приблизительно 55 минут и 7,2 часа соответственно. Препарат подвергается диметилированию печёночными микросомальными ферменатами с образованием углекислого газа, который выводится с выдыхаемым воздухом и аминоимидазолкарбоксамида, выводящегося с мочой. 40 % введённой дозы выводится почками в неизменённом виде в основном за счёт клубочковой фильтрации.

• Меланома
• лимфогранулематоз
• саркома мягких тканей (исключая, саркому Калоши);

Есть информация об эффективности применения дакарбазина в сочетании с другими цитостатиками при лечении:

• остеогенной саркомы;
• саркомы матки;
• мезотелиомы плевры и брюшины;
• мелкоклеточного рака лёгких;
• рака щитовидной железы;
• карциноида;
• феохромоцитомы;
• инсулиномы;
• нейробластомы и глиомы.

• Повышенная чувствительность к дакарбазину;
• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• тяжёлая почечная недостаточность;
• беременность;
• лактация (период кормления грудью).

• Миелосупрессия (в том числе на фоне сопутствующей лучевой и химиотерапии);
• острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковой или бактериальной природы (риск возникновения тяжёлых осложнений и генерализации процесса);
• сопутствующая лучевая терапия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дакарбазина при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Экспериментальные исследования на животных выявили токсическое действие дакарбазина на плод.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Дакарбазин противопоказан во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дакарбазина в период грудного вскармливания не проведено.

Следует отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.

Планирование беременности

Мужчинам и женщинам во время и в течение как минимум 6 месяцев после завершения терапии дакарбазином необходимо использовать надёжные средства контрацепции.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы терапии и лекарственной формы.

Побочные эффекты классифицируются по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ≤1/10); нечасто (≥1/1 000, ≤1/100); редко (≥1/10 000, ≤1/1 000); очень редко (≤1/10 000).

Со стороны органов кроветворения

Часто — анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Угнетение миелопоэза является ограничивающим дозу побочным явлением. Лейкоцитопения обычно наблюдается на 14 день, тромбоцитопения — на 18 день после окончания терапии и длится в среднем до 1 недели. Восстановление показателей крови происходит к 4-й неделе.

Со стороны органов пищеварения

Часто — тошнота, рвота, снижение аппетита, стоматит. Редко — диарея, повышение активности «печёночных» ферментов. Очень редко — гепатонекроз, обусловленный окклюзией внутрипечёночных вен, возможно с летальным исходом (как правило, синдром отмечался во время второго курса лечения). В число его симптомов входят лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени и шок, тяжесть которого быстро нарастает на протяжении нескольких часов или дней.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — повышение содержания креатинина и мочевины в моче.

Со стороны нервной системы

Нечасто — головная боль, нарушение зрения, спутанность сознания, выраженная сонливость, судороги, астенический синдром, парестезии, гипестезия кожи лица.

Со стороны репродуктивной системы

Часто — аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции

Очень редко — кожная сыпь, гиперемия кожи лица, лихорадочный синдром, анафилактические реакции.

Со стороны кожи и кожных покровов

Редко — алопеция, гиперпигментация и фотосенсибилизация кожи.

Местные реакции

Нечасто — болезненность в месте введения и по ходу вены; редко — при попадании препарата под кожу — резкая боль, некроз окружающих тканей.

Прочие

Нечасто — гриппоподобный синдром, присоединение вторичных инфекций, тромбоз печёночных вен, миалгия; при длительном применении повышается риск развития новообразований.

Симптомы передозировки дакарбазином

Тошнота, рвота, усиление угнетения костномозгового кроветворения, лихорадка, кровотечения.

Лечение передозировки дакарбазином

Госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Специфический антидот неизвестен.

Дакарбазин метаболизируется при участии изоферментов цитохрома P450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1), что необходимо учитывать при его совместном назначении с другими препаратами, метаболизм которых осуществляется теми же ферментами печени.

Применение дакарбазина в сочетании с меркаптопурином, азатиоприном и аллопуринолом усиливает действие последних и увеличивает их токсичность.

Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсоралена.

Дакарбазин химически не совместим с гепарином, гидроксикортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

Совместим с другими противоопухолевыми препаратами (блеомицин, цисплатин, 5-фторурацил, винкристин и др.) и преднизолоном.

При применении дакарбазина одновременно или после окончания лечения, оказывающего влияние на гемопоэз (включая терапию другими цитостатическими препаратами, лучевую терапию), возможно усиление миелотоксического действия.

Лечение дакарбазином должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой химиотерапии, в условиях, позволяющих обеспечить регулярный контроль клинических, биохимических и гематологических показателей как во время, так и после окончания курса лечения.

При применении дакарбазина следует придерживаться тех же правил, что и при использовании других цитостатиков ввиду их мутагенных, канцерогенных и тератогенных свойств.

В случае выявления признаков функциональных нарушений печени или почек, или симптомов развития реакций гиперчувствительности, введение препарата должно быть немедленно прекращено. При возникновении окклюзии внутрипеченочных вен дальнейшая терапия дакарбазином противопоказана. Лечащий врач должен помнить о возможности проявления редких тяжёлых осложнений в ходе лечения, связанных с развитием некроза печёночной ткани вследствие окклюзии внутрипечёночных вен. Принимая во внимание существование подобного риска, необходимо часто проводить мониторинг функции и размеров печени, а также анализ формулы крови (в особенности, эозинофилов). В единичных случаях при подозрении на формирование окклюзии внутрипечёночных вен эффективной оказывалась ранняя терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (например, гидрокортизоном 300 мг/день) в сочетании или без фибринолитиков (в частности, гепарином или тканевым активатором плазминогена).

Длительная терапия может приводить к кумулятивному эффекту токсического действия на функцию костного мозга.

Возможность подавления функции костного мозга требует тщательного мониторинга уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Нарушения гемопоэза вследствие гематотоксичности могут потребовать временной приостановки или отмены терапии. Экстравазация во время внутривенного введения препарата может приводить к повреждению окружающих тканей и сильной боли. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение препарата необходимо немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Дакарбазин обладает умеренно выраженным иммунносупрессивным действием.

При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест внутривенных введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от внутримышечных инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приёма алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 месяца до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.).

В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Применение дакарбазина у детей не рекомендовано ввиду отсутствия достаточных данных об использовании препарата у пациентов этой группы.

При возникновении таких побочных реакций со стороны нервной системы, как спутанность сознания, головная боль, сонливость, судороги, следует воздерживаться от управления автомобилем и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания.

• АТХ

  L01AX04

• Фармакологическая группа

  Алкилирующие препараты

• Коды МКБ 10

  C25.4 Злокачественное новообразование островковых клеток поджелудочной железы

  C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C40.9 Костей и суставных хрящей конечности неуточнённой локализации

  C43 Злокачественная меланома кожи

  C45.0 Мезотелиома плевры

  C45.1 Мезотелиома брюшины

  C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей

  C54 Злокачественное новообразование тела матки

  C62 Злокачественное новообразование яичка

  C70.0 Злокачественное новообразование оболочек головного мозга

  C71 Злокачественное новообразование головного мозга

  C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы

  C74.1 Злокачественное новообразование мозгового слоя надпочечника

  C81 Злокачественное новообразование болезнь ходжкина [лимфогранулёматоз]

  C85.0 Лимфосаркома

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)