Даклизумаб

Даклизумаб обладает иммунодепрессивным действием.

Даклизумаб — представляет собой рекомбинантные гуманизированные (90 % аминокислотной последовательности в молекуле соответствует IgG человека, 10 % — IgG мыши) антитела IgG₁ (анти-Tac), действующие как антагонисты рецепторов к интерлейкину-2 (ИЛ-2). Даклизумаб с высокой специфичностью связывается с альфа-субъединицей (Tac) высокоаффинного рецепторного комплекса ИЛ-2 (который экспрессируется на активированных T-клетках). Угнетает опосредованную ИЛ-2 активацию лимфоцитов и тормозит иммунную реакцию отторжения трансплантата.

В рекомендованных дозах даклизумаб насыщает рецепторную субъединицу Tac на срок около 90 дней у большинства больных. Антитела к даклизумабу обнаруживаются у 9 % больных, но они не изменяют его сывороточные концентрации, эффективность и безопасность.

Выраженных изменений числа циркулирующих лимфоцитов или фенотипов клеток, за исключением вполне ожидаемого транзиторного уменьшения Tac-положительных клеток, не обнаруживалось.

Достоверно уменьшает частоту подтверждённого гистологически острого отторжения почечного аллотрансплантата на протяжении 6 месяцев после пересадки (частота отторжения не увеличивается и после отмены даклизумаба) и удлиняет время до первого эпизода отторжения. Увеличивает 6- и 12-месячную выживаемость больных после трансплантации. Необходимость в антилимфоцитарной терапии по поводу острого отторжения трансплантата при лечении даклизумабом возникала у меньшего числа больных. Увеличения частоты отторжения после отмены не отмечается.

Мутагенной и канцерогенной активности не обнаружено. Многократное внутривенное введение обезьянам Cynomolgus доз 1,5; 5,0 и 15 мг/кг/сут в течение 28 дней и однократное введение мышам доз 125 мг/кг не сопровождалось проявлениями токсичности.

У больных, перенёсших аллогенную пересадку почки и получавших даклизумаб в дозе 1 мг/кг через каждые 14 дней (всего 5 инфузий), при последнем (пятом по счёту) введении препарата отмечалось повышение средних максимальных концентраций в сыворотке (± стандартное отклонение) (32 ± 22 мкг/мл) по сравнению с таковыми после первого введения (21 + 14 мкг/мл). Минимальные концентрации в сыворотке (среднее ± стандартное отклонение) перед пятым введением препарата составили 7,6 ± 4,0 мкг/мл. Для полного насыщения рецепторов к ИЛ-2 необходимы сывороточные концентрации препарата от 0,5 до 0,9 мкг/мл, а для подавления опосредованной ИЛ-2 биологической активности — от 5 до 10 мкг/мл. Соблюдение режима дозирования позволяет поддерживать достаточные сывороточные концентрации на протяжении более 90 дней после трансплантации.

Объём распределения — 0,074 л/кг массы тела.

Период полувыведения даклизумаба у больных с почечным аллотрансплантатом колеблется от 270 до 919 часов (в среднем — 480 часов), что эквивалентно периоду полувыведения IgG человека. Это обусловлено гуманизацией белка, то есть комбинацией, определяющих комплементарность регионов мышиных анти-Tac антител с рамочными и константным регионами IgG₁ человека.

Системный клиренс даклизумаба зависит от массы тела, возраста, пола, расы, наличия протеинурии. Поскольку, установлено, что системный клиренс препарата зависит от массы тела, его дозирование следует проводить из расчёта «мг на кг массы тела». Рекомендованный режим дозирования обеспечивает экспозицию препарата в пределах 30 % от стандартной экспозиции в группах больных с самыми разными демографическими характеристиками. У больных с почечным трансплантатом корректировать дозу даклизумаба в зависимости от других выявленных факторов (пола, протеинурии, расы и возраста) не требуется.

Фармакокинетика в особых группах

Дети. Предварительные результаты фармакокинетического исследования у 30 детей указывают на то, что концентрации даклизумаба в сыворотке у детей сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, перенёсших трансплантацию, и получающих препарат в том же режиме дозирования. Tac-субъединицы рецепторов к ИЛ-2 насыщались сразу же после первого введения препарата в дозе 1,0 мг/кг и оставались в состоянии насыщения не менее трёх первых месяцев после трансплантации. Насыщение Tac-субъединиц рецептора к ИЛ-2 было таким же, как у взрослых больных при том же режиме дозирования.

Профилактика острого отторжения органа у больных, перенёсших трансплантацию почки (в составе комбинированной терапии, включающей циклоспорин и кортикостероиды).

• Повышенная чувствительность к даклизумабу;
• беременность;
• лактация.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения даклизумаба при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Экспериментальные исследования на животных не выявили неблагоприятного воздействия на развивающийся эмбрион, за исключением случаев, когда дозы в даклизумаба 30 раз превышали максимально рекомендуемую дозу человека.

Даклизумаб проникает через плаценту.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Даклизумаб противопоказан во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения даклизумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно проникает ли даклизумаб в материнское молоко. Эксперименты показали, что даклизумаб выделяется в молоко лактирующих животных.

Следует отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.

Планирование беременности

Женщинам во время и в течение как минимум 4 месяцев после завершения терапии даклизумабом необходимо использовать надёжные средства контрацепции.

Вводят внутривенно в течение 15 минут в дозе 1 мг/кг за 24 часа до операции и затем каждые 2 недели после операции. На курс лечения — 5 доз.

Со стороны нервной системы и органов чувств

≥5 % — головная боль, головокружение, бессонница, тремор; 2–5 % — покалывание и судороги в ногах, депрессия, тревога, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

≥5 % — артериальная гипертензия или гипотензия, тахикардия, кровотечение или тромбоз.

Со стороны респираторной системы

≥5 % — кашель, одышка, отёк лёгких; 2–5 % — ателектаз, застойные явления и плевральный выпот, хрипы, фарингит, ринит, гипоксия.

Со стороны органов пищеварения

≥5 % — тошнота, рвота, запор или диарея, диспепсия, боль в животе, боль в эпигастрии; 2–5 % — метеоризм, гастрит, геморрой.

Со стороны мочеполовой системы

≥5 % — дизурия, олигурия, отёки, некроз канальцев почек, лимфоцеле; 2–5 % — поражение почек, гидронефроз, почечная недостаточность, задержка жидкости, обезвоживание, гематурия, задержка мочи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

≥5 % — боль в костях и мышцах, боль в пояснице; 2–5 % — боль в суставах.

Со стороны кожных покровов

≥5 % — ухудшение регенерации кожи, акне; 2–5 % — зуд, гирсутизм, сыпь, потливость, реакции в месте введения.

Прочие

≥5 % — боль в грудной клетке, лихорадка, слабость; 2–5 %: гипергликемия, озноб, анафилактоидные реакции.

Признаков передозировки не выявлено.

Фармацевтически несовместим с другими растворами.

Не было зарегистрировано взаимодействия с иммуноглобулином антилимфоцитарным, циклоспорином, кортикостероидами, мофетила микофенолатом, азатиоприном, ганцикловиром, ацикловиром и др.

Применяется только под наблюдением квалифицированного медицинского персонала.

Во время курса лечения необходимо иметь в непосредственном доступе средства для купирования аллергической реакции.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении иммуносупрессивных препаратов больным старческого возраста.

• АТХ

  L04AC01

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки

  Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

  Z94.0 Наличие трансплантированной почки

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)