Дактиномицин

Дактиномицин обладает антибактериальным, противоопухолевым и противогрибковым действием.

Дактиномицин — противоопухолевый антибиотик из группы актиномицинов (представляет собой основной компонент в смеси актиномицинов, продуцируемых Streptomyces parvullus). Дактиномицин связывается с остатком гуанина в ДНК, интеркалируя между парами оснований гуанин и цитозин, ингибируя синтез ДНК, РНК и белков. Высокие концентрации препарата обнаруживаются в костном мозгу и опухолевых клетках, верхнечелюстных железах, печени и почках, проникает через плаценту. Минимально выводится через печень.

Дактиномицин практически не метаболизируется, накапливается в ядерных клетках. В незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер (менее 10 %). В значительной степени связывается с белками тканей. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2–5 минут после введения. Период полувыведения — 36 часов. Выводится из организма кишечником — 50 %, почками — 10 %. При нарушении функции печени период полувыведения может увеличиваться.

• Опухоль Вильмса;
• рабдомиосаркома;
• саркома Юинга;
• несеминомные злокачественные опухоли яичка;
• трофобластические опухоли;
• местно-рецидивирующие или местнораспространённые солидные опухоли.

• Повышенная чувствительность к дактиномицину;
• выраженное угнетение функции костного мозга;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• ветряная оспа;
• опоясывающий лишай;
• возраст до 6 месяцев.

• Подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии);
• при назначении дактиномицина во время двухмесячной лучевой терапии правосторонней опухоли Вильмса, так как имелись сообщения о развитии гепатомегалии и увеличения уровня аспартатаминотрансферазы;
• предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия;
• возраст от 6 месяцев до 1 года.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дактиномицина при беременности не проведено.

Дактиномицин проникает через плаценту.

Исследования на животных выявили мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие дактиномицина. В исследованиях на самках крыс, кроликов и хомяков установлено наличие эмбриотоксического действия. В тестах in vitro и in vivo (фибробласты и лейкоциты человека, клетки HELA) проявляет мутагенные свойства, в опытах на мышах и крысах — канцерогенное действие.

В период лечения дактиномицином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если дактиномицин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дактиномицина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно проникает ли дактиномицин в человеческое молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение как минимум 3-х месяцев после окончания терапии дактиномицином следует использовать надёжные способы контрацепции.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы терапии и лекарственной формы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Анемия (вплоть до апластической), лейкопения, тромбоцитопения; менее часто — панцитопения, агранулоцитоз и ретикулопения, необычные кровотечения или кровоизлияния.

Со стороны органов пищеварения

Тошнота, рвота, диарея (отмечаются в течение первых часов после введения и могут продолжаться 4–20 часов), эзофагит, эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, проктит; менее часто — язвенный стоматит, фарингит, хейлит, дисфагия, боль в животе; редко — гепатотоксичность, в том числе асцит, гепатомегалия, гепатит, изменение печёночных функциональных тестов.

Со стороны мочеполовой системы

Редко — гиперурикемия, нефропатия (связанная с повышенным образованием мочевой кислоты).

Со стороны кожных покровов

Алопеция (начинается обычно через 7–10 дней после введения, может включать волосистую часть кожи головы и брови), акне, рецидив эритемы или усиление пигментации участков кожи, ранее подвергавшихся облучению.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, редко — анафилаксия.

Прочие

Необычная усталость, лихорадка, миалгия, гипокальциемия, редко — экстравазат, целлюлит, флебит (боль в месте введения), некроз мягких тканей (при попадании под кожу).

Симптомы передозировки дактиномицином

Тошнота, рвота, диарея, стоматит, язвы желудочно-кишечного тракта, выраженное угнетение гемопоэза, острая почечная недостаточность, возможен летальный исход.

Лечение передозировки дактиномицином

Антидот не известен. Симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется частый контроль за функцией почек, печени и костного мозга.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами (при введении на фоне лечения живых вирусных вакцин возможно усиление процесса репликации вакцинного вируса и усиление его побочных эффектов, инактивированных вакцин — уменьшение выработки противовирусных антител).

При одновременном применении дактиномицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсического эффекта.

При одновременном применении дактиномицина с урикозурическими средствами повышается риск возникновения нефропатии.

Может усиливать кардиотоксическое действие доксорубищша, ослаблять эффект витамина K.

Дактиномицин может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови; при лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться корректировка доз противоподагрических средств; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, поэтому предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения связанной с использованием дактиномицина гиперурикемии может быть аллопуринол.

При одновременном применении дактиномицина и лучевой терапии усиливаются токсические явления со стороны органов желудочно-кишечного тракта и кроветворения.

Дактиномицин должен применяться только под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

Тошноту и рвоту, которые возникают в течение первых нескольких часов после приёма препарата, можно облегчить противорвотными препаратами.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами (при введении на фоне лечения живых вирусных вакцин возможно усиление процесса репликации вакцинного вируса и усиление его побочных эффектов, инактивированных вакцин — уменьшение выработки противовирусных антител). На фоне терапии не рекомендуют проводить вакцинацию пациента и членов его семьи.

Имеются сообщения о том, что дактиномицин может искажать результаты биологических проб, используемых для определения концентрации антибактериальных препаратов в плазме крови.

Применение дактиномицина следует проводить под строгим контролем показателей крови, а также регулярно исследовать функцию почек и печени.

Следует систематически определять активность печёночных ферментов, уровень билирубина, проводить общий анализ мочи. При расчёте дозы для пациентов, страдающих ожирением или отёками, следует учитывать идеальную массу тела.

Угнетение функции костного мозга наблюдается примерно через 7–10 дней после курса лечения с наиболее низким уровнем форменных элементов крови через 3 недели (восстанавливается примерно через 3 недели).

При введении дактиномицина следует тщательно избегать экстравазации. При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции или др. признаки) введение дактиномицина следует немедленно прекратить; оставшаяся часть препарата должна быть введена в другую вену. На область экстравазации рекомендуется прикладывать лёд на 15 минут 4 раза в сутки на протяжении 3-х дней. За пациентом рекомендуется установить тщательное наблюдение. В случае появления волдырей, язв и/или постоянной боли следует обсудить с пластическим хирургом возможность иссечения обширного участка кожи с последующей пересадкой расщепленного кожного лоскута.

Первичный тромбоз вен (главным образом печени) может привести к смерти пациента, особенно детей младше 48 месяцев.

Помимо этого, на нормальной коже, а также на слизистой щёк и глотки могут обнаруживаться ранние признаки эритемы. Применение меньших, чем обычно доз лучевой терапии в комбинации с дактиномицином вызывает появление эритемы и везикуляцпи, которые прогрессируют более быстро, проходя стадии уплотнения и десквамации. Заживление в этом случае может происходить в течение 4–6 недель вместо 2–3 месяцев. Эритема, появившаяся в результате предшествующей лучевой терапии, может возникнуть повторно под воздействием монотерапии дактиномицином даже в том случае, когда облучение проводилось много месяцев назад, и с большей долей вероятности, если промежуток времени между двумя видами терапии был коротким. Такое потенцирование эффектов лучевой терапии имеет особое значение, когда зона облучения включает слизистую оболочку. Если облучение направлено в зону носоглотки, то комбинированное лечение может привести к тяжёлому воспалению слизистой оболочки ротоглотки.

Выраженные реакции могут возникать в случае одновременного назначения высоких доз дактиномицина и лучевой терапии, а также при повышенной чувствительности пациента к подобной комбинированной терапии.

Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении дактиномицина во время двухмесячной лучевой терапии по поводу лечения правосторонней опухоли Вильмса, поскольку имеются данные о развитии гепатомегалии и повышении уровня аспартатаминотрансферазы. В большинстве случаев не рекомендуется назначать дактиномицин одновременно с лучевой терапией для лечения опухоли Вильмса, за исключением тех случаев, когда польза для пациента превосходит возможный риск.

Имеются сообщения, свидетельствующие об учащении случаев возникновения вторичных злокачественных новообразований, включая лейкемию, после применения схем лечения, включающих дактиномицин, независимо от одновременного назначения лучевой терапии. При использовании препарата должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании его на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно и тщательно промыть водой, физиологическим раствором.

Осложнения перфузиониой техники в основном связаны с количеством препарата, попавшего в системный кровоток, и могут включать подавление гемопоэза, абсорбцию токсических веществ из участка массивной деструкции злокачественной ткани, повышенную уязвимость к инфекциям, ухудшение заживления ран, и поверхностное изъязвление слизистой желудка. Другие нежелательные эффекты могут включать отёк вовлечённой конечности, повреждение мягких тканей в зоне перфузии, и (потенциально) венозные тромбозы.

В ходе лечения рекомендуется избегать контакта с инфекционными больными, использовать адекватные меры контрацепции и соблюдать осторожность при использовании зубных щёток, нитей или зубочисток.

Появление необычных кровотечений или кровоизлияний, чёрного дёгтеобразного кала, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже, а также признаков инфекции требуют немедленной консультации врача.

В случае попадания под кожу или в ткани необходимо прервать инфузию и разъединить систему для внутривенного введения, но оставить канюлю/иглу на месте. После извлечения через канюлю/иглу излившегося препарата (при необходимости вводится антидот — тиосульфат натрия) можно удалить канюлю/иглу. Конечности следует придать возвышенное положение и наложить холодный компресс на 45 минут.

При приготовлении раствора следует избегать вдыхания порошка и паров, контакта с кожей и слизистыми оболочками (особенно глаз).

В случае попадания препарата в глаза следует немедленно промыть их большим количеством воды и проконсультироваться с офтальмологом.

При попадании на кожу необходимо промыть загрязнённую поверхность большим количеством воды в течение 15 минут.

Некоторые побочные действия дактиномицина могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Во время терапии дактиномицином рекомендуется воздержаться от занятия данными видами деятельности.

• АТХ

  L01DA01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые антибиотики

• Коды МКБ 10

  C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей

  C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций

  C41.9 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей неуточнённое

  C43 Злокачественная меланома кожи

  C46 Саркома Капоши

  C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей

  C49.0 Злокачественное образование соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи (века)

  C62 Злокачественное новообразование яичка

  C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

  D39.2 Новообразование неопределённого или неизвестного характера плаценты

  O01 Пузырный занос

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)