Далбаванцин

Далбаванцин обладает антибактериальным действием.

Далбаванцин — бактерицидный гликопептид, синтезирован из продукта ферментации видов Nonomuraea. Связывается с терминальным дипептидом D-аланил-D-аланин стволового пептида пептидогликана образующейся клеточной стенки, предотвращает образование поперечных связей (транспептидация и трансгликозилирование) дисахаридных субъединиц, что приводит к разрушению клеточной стенки.

Резистентность

Все грамотрицательные микроорганизмы изначально резистентны к далбаванцину. Резистентность к далбаванцину у видов Staphylococcus и Enterococcus обусловлена VanA, генотипом, который приводит к модификации пептида-мишени в образующейся клеточной стенке. На активность далбаванцина не влияют другие классы генов резистентности к ванкомицину.

В клинических испытаниях у пациентов, инфицированных Staphylococcus aureus или Streptococcuspyogenes, на исходном уровне (до начала терапии далбаванцином) не было выявлено микроорганизмов с показателем минимальной подавляющей концентрации далбаванцина >0,125 мг/л. Также не было выявлено значимых изменений в чувствительности к далбаванцину среди любых других микроорганизмов, выделенных впоследствии в процессе лечения препаратом.

Минимальная подавляющая концентрация далбаванцина выше для стафилококков, обладающих промежуточной чувствительностью к ванкомицину (VISA-vancomycin-intermediate staphylococci aureus), чем для штаммов, полностью чувствительных к ванкомицину. Перекрёстная резистентность между далбаванцином и другими классами антибиотиков в исследованиях in vitro не наблюдалась.

Взаимодействие с другими антибактериальными средствами

В исследованиях in vitro не наблюдался антагонизм между далбаванцином и другими часто применяемыми антибиотиками (к примеру, цефепим, цефтазидим, цефтриаксон, имипенем, меропенем, амикацин, азтреонам, ципрофлоксацин, пиперациллин/тазобактам и триметоприм/сульфаметоксазол) при испытании в отношении 12 видов грамотрицательных микроорганизмов.

Взаимосвязь параметров фармакокинетики / фармакодинамики

Бактерицидная активность далбаванцина в отношении стафилококков in vitro (зависит от времени. In vivo взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики далбаванцина для S.aureus определялась с использованием нейтропенической модели инфекции на животных, которая показала, что абсолютное снижение log₁₀ колониеобразующих единиц было большим при назначении больших доз с меньшей частотой.

Пограничные значения при тестировании чувствительности

Пограничные значения минимальной подавляющей концентрации предложены Европейским комитетом по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST):

• Staphylococcus spp.: чувствительные — ≤0,125 мг/л; резистентные — >0,125 мг/л;
• Streptococcus beta-haemolyticus: (группы A, B, C, G) чувствительные — ≤0,125 мг/л; резистентные — >0,125 мг/л.
• Группа Streptococcus viridans (только Streptococcus anginosus) чувствительные — ≤0,125 мг/л; резистентные — >0,125 мг/л.

Клиническая эффективность в отношении отдельных микроорганизмов

В клинических исследованиях была показана эффективность в отношении возбудителей, вызывающих острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей, которые были чувствительны к далбаванцину in vitro:

• Staphylococcus aureus;
• Streptococcus pyogenes;
• Streptococcus agalactiae;
• Streptococcus dysgalactiae;
• Группа Streptococcus anginosus (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus).

Микроорганизмы с природной резистентностью

• Грамотрицательные бактерии;
• Энтерококки с резистентностью к ванкомицину типа VanA.

Фармакокинетика далбаванцина изучалась у здоровых добровольцев, у пациентов, в том числе у особых групп пациентов. Системное действие далбаванцина является дозопропорциональным при разовых дозах от 140 до 1 120 мг, что указывает на линейную фармакокинетику далбаванцина. Кумуляция далбаванцина после многократных внутривенных инфузий, проводимых раз в неделю в период до 8 недель (1 000 мг в первый день и по 500 мг в период до 7 недель), у здоровых взрослых добровольцев не наблюдалась. Средний период полувыведения в конечной фазе составил 327 (от 333 до 405) часов. Фармакокинетику далбаванцина лучше всего описывать с использованием трёхкомпонентной модели (альфа и бета фазы распределения с последующей конечной фазой выведения). Таким образом, период полураспределения, который представляет собой большую часть клинически значимого профиля концентрация-время, составляет от 5 до 7 дней и стабилен при применении один раз в неделю.

Распределение

Клиренс и объём распределения при равновесном состоянии сопоставимы у здоровых лиц и пациентов с инфекциями. Объём распределения при равновесном состоянии соотносился с объёмом внеклеточной жидкости. Далбаванцин обратимо связывается с белками плазмы человека, в первую очередь с альбуминами. Связь далбаванцина с белками плазмы составляет 93 % и не зависит от концентрации препарата, наличия почечной недостаточности или печёночной недостаточности. На 7 день после однократного внутривенного введения 1 000 мг далбаванцина здоровым добровольцам, значение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») в серозной жидкости кожных волдырей составляло (связанный и несвязанный далбаванцин) около 60 % от АUС в плазме.

Биотрансформация

Метаболиты в плазме человека выявлялись в незначительном количестве. Метаболиты гидроксидалбаванцин и маннозил агликон обнаруживаются в моче (<25 % введённой дозы). Метаболические пути, ответственные за образование этих метаболитов, не установлены; однако, в связи с относительно низким вкладом метаболизма в общую элиминацию далбаванцина, взаимодействия препарат-препарат через ингибирование или индукцию метаболизма далбаванцина не ожидается. Гидроксидалбаванцин и маннозил агликон демонстрируют значительно меньшую антибактериальную активность по сравнению с далбаванцином.

Выведение

После введения разовой дозы 1 000 мг далбаванцина здоровым добровольцам в среднем 19–33 % введённой дозы выводилось почками в виде далбаванцина и 8–12 % в виде метаболита гидроксидалбаванцина. Около 20 % введённой дозы выводилось через кишечник.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика далбаванцина оценивалась у 28 пациентов с различной степенью почечной недостаточности и у 15-ти добровольцев с нормальной функцией почек из контрольной группы. После разового введения 500 мг или 1 000 мг далбаванцина, средний плазменный клиренс (СLT) был ниже на 11 %, 35 % и 47 % у лиц с лёгкой степенью тяжести (CL_CR 50–79 мл/мин), средней степенью тяжести (CL_CR 30–49 мл/мин) и тяжёлой степенью тяжести (CL_CR <30 мл/мин) почечной недостаточности соответственно, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек. Средняя площадь под кривой концентрация-время для лиц с клиренсом креатинина <30 мл/мин была почти в 2 раза выше. Клиническое значение снижения среднего клиренса плазмы (СL_T) и связанного повышения AUC_0-∞, отмеченного в этих исследованиях фармакокинетики далбаванцина у лиц с тяжёлой степенью почечной недостаточности, не установлено. Фармакокинетика далбаванцина у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, проходящих регулярные процедуры гемодиализа (3 раза в неделю), сходна с таковой у лиц с лёгкой или средней степенями тяжести почечной недостаточности. Менее чем 6 % введённой дозы удаляется через 3 часа гемодиализа.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетика далбаванцина оценивалась у 17 пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенями тяжести печёночной недостаточности и сравнивалась с фармакокинетикой 9 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. Средняя площадь под кривой концентрация-время у пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности в сравнении с лицами с нормальной функцией печени не изменялась; однако площадь под кривой концентрация-время уменьшилась на 28 % и 31 % соответственно у пациентов со средней и тяжёлой степенями тяжести печёночной недостаточности. Причина и клиническое значение сниженных показателей у пациентов со средней и тяжёлой степенями тяжести печёночной недостаточности неизвестны.

Пол

Клинически значимых различий, связанных с полом, в фармакокинетике далбаванцина не выявлено ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с инфекционными заболеваниями. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Люди пожилого возраста

В клинические исследования были включены пациенты в возрасте до 93 лет. Фармакокинетика далбаванцина значимо не изменялась с возрастом, поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Инфекционные поражения кожи и мягких тканей.

• Повышенная чувствительность к далбаванцину;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Повышенная чувствительность к другим гликопептидам, поскольку возможно возникновение перекрёстной гиперчувствительности;
• печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени тяжести.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения далбаванцина при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Экспериментальные исследования на животных выявили репродуктивную токсичность далбаванцина на плод.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Далбаванцин противопоказан во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения далбаванцина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли далбаванцин в грудное молоко женщины. Исследования показали, что препарат выделяется в молоко лактирующих животных.

Следует отказаться от кормления грудью в случае применения далбаванцина.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Внутривенно капельно — в течение 30 минут, по 1,5 г 1 раз в неделю.

Нежелательные побочные реакции классифицированы в соответствии с системно-органным классом и частотой встречаемости. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто— кандидозный вульвовагинит, инфекции мочевыводящих путей, грибковая инфекция, колит, вызванный Clostridium difficile, кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — анемия, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Редко — анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — снижение аппетита, гипогликемия.

Нарушения психики

Нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — извращение вкуса, головокружение.

Со стороны сосудов

Нечасто — гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — кашель; редко — бронхоспазм.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, диарея, рвота; нечасто — запор, боли в животе, диспепсия, неприятные ощущения в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь; нечасто — зуд, крапивница.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — вульвовагинальный зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — инфузионные реакции.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто — повышение гамма-глутамилтрансферазы; нечасто — повышение лактатдегидрогеназы сыворотки крови, повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение мочевой кислоты крови, нарушения биохимических показателей функции печени, повышение трансаминаз, повышение щелочной фосфатазы сыворотки крови, увеличение количества тромбоцитов, повышение температуры тела, повышение ферментов печени, повышение гамма-глутамилтрансферазы.

Симптомы передозировки далбаванцином

Случаи передозировки неизвестны.

Лечение передозировки далбаванцином

Симптоматическая терапия.

Результаты скринингового исследования рецепторов in vitro не демонстрируют возможного взаимодействия с другими терапевтическими мишенями или возможности клинически значимых фармакодинамических взаимодействий. Клинические исследования взаимодействия препарат-препарат с далбаванцином не проводились.

Доклинические исследования показали, что далбаванцин не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома P450. Клинически значимые взаимодействия препарат-препарат между далбаванцином и веществами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома P450, не предполагаются. Коррекции доз далбаванцина при совместном применении с субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома P450 не требуется.

Реакции гиперчувствительности

Далбаванцин следует с осторожностью применять у пациентов с гиперчувствительностью к другим гликопептидам, поскольку может возникать перекрёстная гиперчувствительность.

У пациентов, получавших далбаванцин, были зарегистрированы случаи реакций гиперчувствительности (анафилактические реакции) и кожные реакции. В случае развития аллергических реакций необходима отмена далбаванцина и назначение специфической терапии.

Инфузионные реакции

Далбаванцин предназначен для парентерального введения путём внутривенной инфузии, для минимизации риска инфузионных реакций время введения должно составлять 30 минут. Быстрые внутривенные инфузии гликопептидных антибиотиков могут вызвать реакции, похожие на синдром «красного человека», которые включают гиперемию верхней половины тела, крапивницу, зуд и/или сыпь. Прекращение или замедление инфузии может привести к прекращению этих реакций.

Почечная недостаточность

Информация по эффективности и безопасности далбаванцина у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, которые не проходят регулярные процедуры гемодиализа, ограничена. Коррекция дозы необходима у пациентов с хронической почечной недостаточностью, с клиренсом креатинина <30 мл/мин и не получающих регулярные процедуры гемодиализа. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин, получающих лечение далбаванцином, частота нежелательных побочных реакций сходна с таковой у пациентов с клиренсом креатинина >30 мл/мин.

Лабораторные показатели

При применении далбаванцина возможно повышение уровня печёночных ферментов.

Резистентные микроорганизмы

Применение антибиотиков может способствовать чрезмерному размножению резистентных микроорганизмов. Если в ходе лечения возникает суперинфекция, следует принять соответствующие меры.

Смешанные инфекции

При лечении пациентов со смешанной грамотрицательной и грамположительной инфекцией необходимо дополнительное применение антибиотиков, активных в отношении соответствующих грамотрицательных микроорганизмов.

Clostridium difficile-ассоциированная диарея

Антибиотикоассоциированный колит и псевдомембранозный колит отмечаются при использовании практически всех антибиотиков и могут варьировать по тяжести от лёгкого до угрожающего жизни. В связи с этим, важно рассматривать такой диагноз у пациентов с развившейся во время или после применения далбаванцина диареей. В таких случаях необходимо прервать лечение далбаванцином и начать применение общетерапевтических мер совместно с назначением специфического лечения Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Ограниченность клинических данных

Опыт применения далбаванцина в лечении пациентов с некротическим фасциитом, газовой гангреной, гангреной, язвами при синдроме диабетической стопы, периректальным абсцессом, пролежнем или тяжёлыми иммунодефицитами ограничен или отсутствует.

В период лечения далбаванцином следует воздерживаться от управления транспортными средствами и выполнения действий, требующих концентрации внимания или психомоторных реакций.

• АТХ

  J01XA04

• Фармакологическая группа

  Гликопептиды

• Коды МКБ 10

  L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая

  M79.9 Болезнь мягких тканей неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)